综述：炎症作为头颈部鳞状细胞癌免疫治疗反应的主要调控因子：从恶性转化到生态感知的精准联合治疗

《Frontiers in Immunology》：Inflammation as a master regulator of immunotherapy response in head and neck squamous cell carcinoma: from malignant transformation to ecology-aware precision combinations

　　

在免疫治疗时代，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）已从免疫基础治疗中显示出明确获益，并被广泛视为具有高免疫治疗潜力的肿瘤类型。这些肿瘤的特征是强烈且持续的炎症反应，这些反应主动驱动肿瘤的发生和进展，同时塑造其对治疗的敏感性或耐药性。炎症通过改变肿瘤行为并重编程免疫微环境，同时创造治疗脆弱性和障碍。本综述通过炎症、免疫和肿瘤生物学三方视角审视HNSCC，以证明慢性炎症信号如何重连免疫细胞、重塑信号回路并重建组织结构，最终改变对免疫治疗的反应。研究人员首先检查了免疫细胞在炎症压力下如何发生重编程。巨噬细胞、调节性T细胞、耗竭性CD8⁺T细胞以及特化的树突状细胞亚群可以转换角色——从清除肿瘤的哨兵转变为肿瘤生长、干性和侵袭的促进者。这种可塑性——有时是短暂的，有时是根深蒂固的——决定了免疫生态系统是倾向于清除还是耐受，进而决定免疫检查点阻断（ICB）的成功或失败。接下来，研究人员系统列出了与炎症相关的通路和读数，以捕捉这些状态变化。信号枢纽如NF-κB/STAT3、IL-6/TNFα、TGF-β、HA-CD44和PI3K-4EBP1-SOX2协调增殖与侵袭之间的权衡，并调控癌症干细胞动态。相应的生物标志物——PD-L1、CD163/CD68比值、LAMP3、ALDH/SOX2、Zeb1、Vimentin和CD44亚型——在单细胞和空间尺度上解析时变得更具信息量，从而实现更精准的患者分层。接着，研究人员描绘了肿瘤、基质和免疫区室之间的病理相互作用。细胞外基质重编程、癌症相关成纤维细胞（CAF）异质性以及免疫浸润的空间极性产生了离散的微生态位，具有不同的功能后果。空间分析可以将静态病理学转化为治疗机会的动态图谱。最后，研究人员概述了转化方向。通过靶向炎症和微环境——通过肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程、细胞因子阻断或STING/CD47通路调节与免疫检查点阻断（ICB）联合——提供了一种改善预后的合理策略。总体而言，这些策略指向一种生态感知的HNSCC精准免疫治疗方法——该方法读取并重塑肿瘤的炎症语言，而非忽视它。

1 Introduction
头颈部癌症（HNC）是一组异质性恶性肿瘤，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是其主要组织学亚型。尽管多模式治疗取得进展，但预后仍较差，总体五年生存率仅约50%。HNSCC起源于不同的解剖亚部位，病因包括致癌物暴露和病毒感染。传统风险因素（烟草、酒精）诱导慢性黏膜炎症促进恶性转化，而高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染（主要是亚型16）已成为口咽癌的主要病因。近年来，HPV阳性口咽癌发病率显著上升，尤其在年轻患者中。这些流行病学模式强调了HNSCC的多因素性质，并部分解释了不同亚部位和病因肿瘤间显著的分子和临床异质性。免疫治疗已重塑HNSCC的治疗格局，但大多数患者未能从当前免疫治疗中获得持久获益。慢性炎症被认为是HNSCC致癌的关键驱动因素和治疗反应的核心调节剂。在发炎的肿瘤微环境（TME）中，免疫系统的作用变得矛盾：免疫监视可消除肿瘤细胞，但慢性炎症可将免疫细胞重编程为促肿瘤表型，促进免疫逃逸。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T细胞和耗竭T细胞等在慢性炎症的HNSCC中积累，通过释放抗炎细胞因子和上调抑制性配体（如PD-L1）创建耐受性环境。因此，HNSCC常表现出“免疫冷”或免疫排斥表型，与PD-1/PD-L1阻断治疗反应差相关。当前的HNSCC研究越来越关注综合治疗策略，包括靶向炎症TME本身。

2 Literature search strategy
本文为叙述性综述，进行了结构化文献检索，涵盖PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus和Embase等数据库，检索时间截至2026年6月3日。检索策略结合了疾病背景、炎症生物学、免疫微环境、生物标志物和治疗反应相关术语，优先考虑2022年至2025年间的高影响力研究、关键临床试验、单细胞和空间分析研究以及支持因果机制的基础实验研究。早期里程碑式研究在建立基础概念时被纳入。本研究未进行定量合成、偏倚风险评分或荟萃分析。

3 Chronic inflammation as a driver of HNSCC initiation and progression
HNSCC的致癌作用常源于慢性炎症黏膜，炎症信号持续更新而非消失。炎症充当一种“赋能”基础设施，随时间放大致癌选择、组织重塑和免疫偏离。HPV阳性和阴性疾病的病因学二分法为研究炎症-癌症耦合提供了天然视角：HPV阳性肿瘤常发生于年轻非吸烟者，具有不同的免疫景观；吸烟相关肿瘤则表现出特征性基因组改变与慢性炎症暴露共存。机制上，早期肿瘤发生可由炎症信号稳定生存通路和偏向免疫耐受环境驱动。STAT3/STAT5激活支持生存和增殖，同时塑造免疫许可环境。致癌信号可提升检查点配体（特别是PD-L1）的可及性，将炎症信号转化为功能性T细胞抑制。RAS信号是指导性示例，可驱动炎性细胞因子输出并增加肿瘤细胞PD-L1表达。肿瘤细胞可主动“工程化”炎症，通过产生因子招募或教育抑制性髓系群体。主要炎症相关信号通路包括NF-κB、STAT3/STAT5、IL-6/TNFα、TGF-β、PI3K-mTOR-4EBP1-SOX2、RAS/MAPK、HA-CD44和氧化应激适应（NRF2/HO-1）等。微生物和生态失调相关的炎症提供了另一条上游途径，瘤内细菌可影响肿瘤起始和进展。氧化应激和应激反应适应是第二个基础轴，多种炎症和氧化应激相关分子在头颈部恶性肿瘤中具有病理相关性。炎症还与干细胞性和侵袭程序相互作用，通过细胞外基质（ECM）和黏附信号实现。在HPV相关疾病中，病毒整合相关宿主基因组改变可直接调节免疫逃逸通路，例如CD274（编码PD-L1）的重现整合热点。这些通路在疾病演变中具有时间性和因果框架，NF-κB、STAT3和TGF-β应被视为阶段特异性和区室特异性调节因子。

4 Inflammatory reprogramming of the TME and immune escape
HNSCC的TME是一个动态免疫生态系统，巨噬细胞处于核心位置，但其作用具有上下文依赖性。TAM的丰度常与不良预后相关。髓系抑制程序对免疫治疗至关重要，因为检查点阻断靶点嵌入更广泛的免疫抑制回路中。例如，PFDN2通过限制CD64/FCGR1A阳性单核细胞驱动的炎症微环境来抑制HNSCC进展。同一检查点配体（PD-L1）在不同细胞来源（肿瘤细胞vs TAM）上可能具有不同含义。炎症通过可溶性介质和物理结构驱动重编程：ECM改变（组成、硬度、降解动力学）塑造肿瘤发展和免疫行为；癌症相关成纤维细胞（CAF）异质性支持侵袭、免疫排斥和治疗抵抗。趋化因子程序增加另一层炎症控制，如CXCL9/10/11-CXCR3轴在抗PD-1治疗后是CD8⁺T细胞反应所必需的。在效应细胞水平，慢性炎症促进耗竭样程序。治疗性重编程TME常涉及改变巨噬细胞状态或中断髓系检查点，如阻断CD47-SIRPα轴或靶向CD103⁺常规1型树突状细胞（cDC1）。免疫检查点治疗不仅需要“释放T细胞刹车”，还需要维持健壮的抗原呈递和先天-适应性协调。免疫重编程可被药效学改变，提供可测量的TME重塑终点。总之，炎症性TME是一个结构化、多区室系统，其中巨噬细胞可塑性、基质门控、趋化因子路由和抗原呈递能力共同决定免疫效能。

5 Inflammation-linked biomarkers and single-cell and spatial profiling
由于仅部分患者从ICB中获得持久获益，生物标志物开发正从简单肿瘤细胞测量转向整合的肿瘤-免疫动态表征。炎症相关生物标志物可分为三个转化层级：第一层为临床或近临床生物标志物，包括PD-L1联合阳性评分（CPS）、HPV/p16状态、肿瘤突变负荷（TMB）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和循环肿瘤DNA/分子残留病变（ctDNA/MRD）检测。第二层为处于积极临床转化的生物标志物，包括IFN-γ或T细胞炎症基因表达特征、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）空间分布和TAM/CD8⁺T细胞比值。第三层为探索性生物标志物，如LAMP3⁺树突状细胞状态、CD163/CD68巨噬细胞比值、Zeb1、Vimentin、CD44亚型、微生物组相关特征、氧化应激和铁死亡相关标志物以及CAF/ECM描述符。PD-L1免疫组化仍是HNSCC中最广泛使用的免疫治疗相关生物标志物，但需注意细胞来源和空间异质性。PD-L1 CPS优于肿瘤比例评分（TPS），因为CPS整合了肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞的染色。HPV/p16状态是临床确立的分层因素。TMB、NLR和ctDNA/MRD应被视为临床相关辅助手段。PD-L1表达受炎症信号和致癌通路调控，具有动态性。细胞来源限制：肿瘤细胞PD-L1可能反映肿瘤内在致癌信号或适应性免疫抵抗，而免疫细胞/髓系细胞PD-L1可能反映发炎但抑制性的微环境。空间和时间异质性导致单次活检可能误分类。炎症相关生物标志物远不止PD-L1，还包括应激反应蛋白、炎性酶、microRNA和代谢脆弱性。代谢生物标志物如NRF2/HO-1、GPX4、SLC7A11等与铁死亡相关通路相关。基质和ECM相关标志物编码免疫浸润的“路由规则”。CAF-rich或ECM硬度高的肿瘤可限制免疫进入。细胞功能生物标志物如CD103⁺DC能力和髓系检查点（CD47-SIRPα）也日益重要。高级检测策略如单细胞和空间分析可解决炎症驱动肿瘤生态系统的空间、细胞和功能异质性。这些技术提供细胞类型图谱、轨迹推断、组织邻域识别等，有助于设计组合疗法。

6 Targeting the inflammatory tumor ecosystem: therapeutic strategies and future outlook
炎症肿瘤生态系统可能在早期口腔鳞状细胞癌（OSCC）发展甚至癌前阶段就已形成。单细胞和空间分析显示，早期OSCC伴随不同的成纤维细胞、单核细胞和调节性T细胞亚群，包括免疫抑制性单核细胞群体。早期髓系改变可能包括MDSC样抑制状态，预示后期免疫排斥和检查点耐药。HNSCC中SPP1⁺TAM和MDSC是丰富的髓系群体，促进免疫抑制、血管生成和肿瘤进展。针对HNSCC的低免疫检查点抑制剂总体反应率，研究者正在探索联合治疗策略，包括与放疗、化疗和其他免疫疗法联合。靶向促进免疫逃逸的肿瘤促进性炎症的策略包括抑制关键促炎介质（如IL-6、TNF-α或TGF-β）及其下游信号级联。例如，阻断IL-6激活的STAT3通路可下调肿瘤细胞PD-L1表达并增强抗肿瘤T细胞反应。联合抗炎药物与检查点阻断具有协同潜力。另一种互补方法是重编程TAM，如抑制CSF-1R或阻断“不要吃我”信号CD47-SIRPα通路，或主动驱动TAM向M1样状态转化。FDA批准的纳米颗粒铁氧体通过Fenton反应诱导活性氧，使TAM从M2向M1表型再极化。其他基质成分如间充质基质细胞（MSC）也可被共同靶向。除了T细胞检查点，新兴靶点包括TIM-3、TIGIT、LAG-3和VISTA。超进展性疾病（HPD）是抗PD-1/PD-L1治疗中的罕见但严重现象。新型免疫疗法包括癌症疫苗、溶瘤病毒疗法、过继细胞转移（ACT，如CAR-T和TCR工程化淋巴细胞）、自然杀伤（NK）细胞疗法、STING通路激动剂和“训练先天免疫”（TII）。CAR修饰的巨噬细胞（CAR-M）也成为有前景的策略。所有这些进展指向一种更“生态感知”的HNSCC治疗范式，即读取并重编程肿瘤的炎症和免疫景观。

7 Discussion
在HNSCC中，慢性炎症作为主动的、阶段依赖的驱动因素，连接恶性转化与免疫治疗结局。炎症信号由致癌物暴露、HPV相关疾病、生态失调和氧化应激产生，汇聚于相互连接的NF-κB、STAT3和TGF-β程序，其生物学效应随时间变化。在早期黏膜损伤和癌前转化中，NF-κB中心信号放大细胞因子释放和先天免疫募集；STAT3激活支持上皮存活和炎症耐受。随着病变向侵袭进展，TGF-β与NF-κB/STAT3相关的髓系和基质程序相互作用，促进EMT样可塑性、CAF激活、ECM重编程和免疫排斥。在治疗暴露的肿瘤中，同一信号网络可成为维持耐药的回路，维持检查点配体表达、抑制性髓系募集、抗原呈递受损和T细胞穿透不良。因此，炎症从初始损伤反应演变为抑制性肿瘤生态。该框架不应被解释为在所有HNSCC病例中具有统一或线性效应。不同研究之间的不一致可能源于解剖亚部位、HPV状态、吸烟饮酒暴露、微生物组组成、既往治疗和采样时间点的差异。炎症压力稳定抑制性生态系统，通常通过髓系偏斜、成纤维细胞和基质驱动的免疫排斥、代谢约束和T细胞耗竭。ICB在许多患者中的失败不能仅由PD-1/PD-L1表达解释。单细胞和空间分析为从机制到临床转化提供了实用桥梁，可解析“热vs冷”标签为可操作的微状态和空间邻域。应承认方法学和转化局限性：临床前模型可能无法完全再现人类HNSCC的病因多样性；回顾性队列易受选择偏倚影响；单细胞和空间分析常为横截面、样本有限。未来研究应区分相关性与因果关系。总体而言，“生态感知”框架整合炎症驱动因素、TME结构和分辨率生物标志物读数，可能实现更精确的联合策略，拆解主导性炎症屏障同时保持效应免疫，最终改善HNSCC免疫治疗获益的深度和持久性。