综述：葛根芩连汤联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效：随机对照试验的系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：Efficacy of Gegen Qinlian decoction plus metformin for type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

　　

背景：葛根芩连汤（Gegen Qinlian Decoction, GQD）常作为二甲双胍治疗2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）的辅助疗法使用，但其支持性临床证据的确定性与一致性仍不明确。方法：研究人员检索了CNKI、万fang数据、PubMed、EMBASE、Web of Science及Cochrane对照试验中心注册库从建库至2026年1月31日的文献。纳入比较GQD联合二甲双胍与单用二甲双胍的成人T2DM随机对照试验。主要结局为糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c），次要结局为空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）及餐后2小时血糖（2-hour postprandial glucose, 2hPG）。偏倚风险采用Cochrane RoB 2工具评估，证据确定性采用GRADE框架评价。采用随机效应模型进行荟萃分析，主要分析基于基线变化值。结果：共纳入8项随机对照试验，涉及725名受试者。在主要的评分变化分析中，与单用二甲双胍相比，GQD联合二甲双胍未显示HbA1c的统计学显著下降（均数差 [mean difference, MD] = -1.92，95%置信区间 [confidence interval, CI]：-4.43 至 0.59，P = 0.13）。FPG（MD = -1.08，95% CI：-1.71 至 -0.44，P = 0.0009）与2hPG（MD = -1.73，95% CI：-3.05 至 -0.42，P = 0.010）观察到统计学显著下降。然而，各分析间存在显著异质性（I2 = 85%–100%），且因偏倚风险、不一致性及不精确性，证据确定性评级为极低。基于全部8项试验的治疗后敏感性分析显示HbA1c、FPG及2hPG均有统计学显著下降，但这些分析同样受显著异质性与高偏倚风险影响。结论：当前证据不足以确认GQD作为二甲双胍辅助疗法对T2DM的可靠临床获益。尽管观察到FPG与2hPG下降，但因显著异质性、方法学局限及极低证据确定性，这些发现应视为探索性的。亟需更大规模、前瞻性注册、设计良好且充分盲法的随机试验。

引言

2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素抵抗及进行性β细胞功能障碍所致高血糖为特征的慢性代谢性疾病。其全球患病率持续上升，给患者及医疗系统带来沉重负担。二甲双胍因其确切的降糖疗效、安全性、低成本及广泛临床经验，仍是推荐的一线药物治疗。然而，部分接受二甲双胍单药治疗的患者随时间推移血糖控制可能不足，常需额外治疗策略以实现个体化血糖目标。葛根芩连汤（GQD）作为经典中药方剂，在中国被用作代谢及胃肠疾病包括T2DM相关症状的辅助治疗。临床实践中，GQD有时与二甲双胍联用以改善血糖控制。若干随机试验已评价该联合疗法，近期研究亦探索了其涉及肠道菌群与代谢调控的潜在机制。但因许多试验样本量小、方法学报告有限且治疗时长、干预细节及结局报告存在差异，临床证据仍不确定。为此，研究人员开展本系统评价与荟萃分析，旨在评价GQD联合二甲双胍对比单用二甲双胍对成人T2DM的疗效及证据确定性。为聚焦临床问题，仅纳入直接比较该两种策略的随机对照试验，排除使用额外降糖药物的研究。主要结局为HbA_1c，次要结局为FPG与2hPG。

方法

本研究遵循PRISMA 2020声明实施与报告。完整的PRISMA 2020检查表见附录S1，各数据库详细检索策略见附录S2，纳入试验中GQD方案及二甲双胍剂量信息见附录S3。

纳入标准按预设PICOS制定。人群为确诊T2DM成人；干预为GQD联合二甲双胍，对照为单用二甲双胍；结局为定量血糖指标包括HbA_1c、FPG、2hPG；研究类型为随机对照试验。为分离GQD辅助效应，排除干预或对照含除二甲双胍外降糖药的研究，亦排除重复发表、非随机研究、动物或机制研究、综述、病例报告及定量数据不可用者。

检索涵盖中英文数据库：PubMed、EMBASE、Web of Science、中国知网（CNKI）、万fang数据及Cochrane对照试验中心注册库，时限为建库至2026年1月31日。检索概念聚焦GQD、2型糖尿病及随机对照试验。

两名评审员独立按标准筛选题录与全文，分歧经讨论或第三方解决。无法获取全文者尝试通过数据库链接、机构权限及引文追溯获取。

两名评审员独立提取数据，内容包括第一作者、发表年、国家地区、样本量、干预对照细节、GQD方案、二甲双胍剂量、疗程、随机方法、报告结局、基线值、治疗后值、标准差及不良事件。连续血糖结局提取报告之均值与标准差；多时间点取干预期末最终评估值。

主要结局为HbA_1c（%）。次要结局为FPG（mmol/L）与2hPG（mmol/L）。安全性结局（不良事件及低血糖发作）如有报告则作描述性分析，因报告不足且不统一未作定量合成。

偏倚风险评估采用Cochrane RoB 2工具，由两名评审员独立评价五个域：随机化过程、偏离既定干预、缺失结局数据、结局测量及选择性报告。总体判断依域水平作出，任一域为高偏倚则总体为高偏倚。域判断及理由见附录S4，整体结果见图1与图2。

证据确定性采用GRADE框架评价HbA_1c、FPG、2hPG。初始因属随机试验定为高确定性，再按偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚降级。两名评审员独立评价，最终分高、中、低、极低四级，以“结果概要表”呈现。

统计分析用RevMan 5.4.1进行。连续变量汇为均数差（MD）及95% CI，采用随机效应模型。异质性以I2评估。主要分析基于基线变化值；变化值标准差未报告时，按Cochrane手册公式推算：SD_change = √(SD_baseline2 + SD_final2 ? 2r × SD_baseline × SD_final)，预设相关系数r = 0.50，并分别以r = 0.25及0.75作敏感性分析。另设两项基于治疗后终值的敏感性分析：其一限明确报告随机方法的试验（S1–S3），其二纳入全部八项试验。因治疗后值更易受基线失衡影响，此类分析仅作辅助解读。原计划按疗程、GQD方案及随机报告分组，但因试验数少未作正式亚组分析与荟萃回归，仅描述性探讨异质性来源。因每项结局少于十项研究，未绘漏斗图或作小研究效应检验，发表偏倚依注册状态、方案可及性等定性评估。

本评价未在前瞻性注册平台（如PROSPERO）注册，亦无公开方案，此限制于解释结果时予以考虑。

结果

数据库检索获420条记录，去重后277条经题摘筛查，排除224条；53篇索全文中6篇未获，47篇全文中39篇因干预不符（含额外降糖药等）35篇、人群/设计不符3篇、数据不足1篇被排除，最终纳入8项随机对照试验。

八项试验共725例成人T2DM患者，样本量40–169，疗程2周至6个月，均报告至少一项血糖结局。详见表1。

偏倚评估显示全部试验总体为高偏倚风险。随机化过程：S1–S3述及随机数字表但分配隐藏未报；S4–S8方法不清。偏离干预：均无盲法或安慰剂对照，GQD感官特征明显，虽血糖为实验室指标仍存行为偏倚顾虑。缺失数据：大多未充分报告脱落及意向分析。测量偏倚较低因指标客观，但化验细节及评估者盲态未报。选择性报告：无前瞻方案或注册，虑及选择性报告。上述致总体高偏倚，并于GRADE降级考量。

GRADE证据确定性总结于表2：初始高确定性因偏倚风险、极端异质性及不精确（仅两项试验196例）降至极低。HbA_1c置信区间跨无效线；FPG与2hPG点估计有利但亦极低确定性。

主要基线变化分析仅两项试验（S1、S3；196例）可纳入。变化值SD以r=0.50估算（图4），r=0.25（图5）与0.75（图6）作敏感验证。HbA_1c联合治疗未显著额外下降（MD = -1.92，95% CI -4.43至0.59；P = 0.13），异质性极高（I2 = 99%–100%）。FPG（MD = -1.08，95% CI -1.71至-0.44；P = 0.0009）与2hPG（MD = -1.73，95% CI -3.05至-0.42；P = 0.010）显著下降，但异质性85%–96%，仅两项试验，故为提示性而非确证性证据。

敏感性分析1（治疗后值；S1–S3）：HbA_1c（MD = -1.73，95% CI -3.43至-0.03；P = 0.05）、FPG（MD = -1.22，95% CI -1.58至-0.86；P < 0.00001）、2hPG（MD = -1.69，95% CI -2.77至-0.60；P = 0.002），异质性87%–100%，因无盲法仅作辅助证据。

敏感性分析2（治疗后值；S1–S8）：HbA_1c MD = -1.21（95% CI -1.99至-0.43；P = 0.002）、FPG MD = -1.34（95% CI -1.66至-1.02；P < 0.00001）、2hPG MD = -2.01（95% CI -2.71至-1.31；P < 0.00001），异质性91%–99%；五项试验随机序列不明，故不推翻主要分析。

安全性报告不全且不一致，无标准化数据作定量合成，仅描述性小结，不足以判定加用GQD是否改变不良事件风险。

讨论

本评价评估GQD辅助二甲双胍对成人T2DM的可能获益。主要变化值分析限于两项试验，HbA_1c未显显著附加下降，点估计虽提示潜在降幅但区间宽且跨零，加之极端异质性，无法确认可靠获益。FPG与2hPG变化值分析显显著下降，但因试验少且异质性高，属探索性发现。治疗后敏感性分析虽全线显著，但易受基线失衡影响，尤其随机报告不充分时，故仅作辅助解读。短期试验（部分2–8周）中HbA_1c反映约2–3月平均血糖，疗程短可能削弱其敏感性并致不一致，已于此及GRADE降级时考量。中药汤剂盲法难行，GQD气味色泽特异，对照组单用二甲双胍难真盲，故GRADE降至极低不代表HbA_1c价值低而是方法局限。未来可用矫味着色剂模拟安慰剂。安全性报告不足致无法权衡获益风险。机制研究提示GQD或经菌群、炎症等途径影响糖代谢，但本评价重在临床结局，机制仅为背景。评价未前瞻注册、无公开方案损及透明性。全部试验在中国开展且多为中文发表，限制外推。异质性多因素（疗程、剂量、报告等）仅描述处理。发表偏倚虑及小样本、无注册等未量化评估。

结论

当前证据不足以确立GQD为二甲双胍优选辅助疗法。治疗后分析虽有利，但主要变化值分析未证HbA_1c显著降。FPG与2hPG下降提示潜在获益，但因异质性、高偏倚、缺盲法等属探索性。GQD或有辅助潜力，但缺高确定性证据不支持常规使用。未来研究应前瞻注册、充足效能、可行时安慰剂对照，并按CONSORT等透明报告。