《Frontiers in Oncology》：Molecular characteristics and advances in precision therapeutics for HR-positive and HER2-low breast cancer
编辑推荐：
HR阳性HER2低表达乳腺癌是近年来从传统HER2二元分类体系中细化出的独特亚型，约占乳腺癌总发病率的近60%，在精准诊断与治疗研究中具有重要价值。本综述系统阐述了该亚型的流行病学特征、生物学基础、诊断技术进展及治疗策略演变。HR阳性HER2低表达乳腺癌以雌激
HR阳性HER2低表达乳腺癌是近年来从传统HER2二元分类体系中细化出的独特亚型，约占乳腺癌总发病率的近60%，在精准诊断与治疗研究中具有重要价值。本综述系统阐述了该亚型的流行病学特征、生物学基础、诊断技术进展及治疗策略演变。HR阳性HER2低表达乳腺癌以雌激素受体（ER）通路主导和HER2低表达信号交汇为核心分子特征，其诊断需平衡内分泌治疗的基础作用与抗HER2靶向治疗的精准筛选。在诊断方面，免疫组织化学（IHC）初筛联合荧光原位杂交（FISH）已形成标准化流程，数字病理学、下一代测序（NGS）及循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检技术的整合有效提升了诊断准确性与动态监测能力。在治疗方面，内分泌治疗是基石，CDK4/6抑制剂联合方案为晚期一线标准，抗体偶联药物（ADC）尤其是德曲妥珠单抗（T-DXd）显著改善了患者预后并重塑了治疗格局。综上所述，HR阳性HER2低表达乳腺癌已进入分子分型指导下的个体化精准治疗时代，未来需进一步探索新生物标志物、优化联合治疗策略，并开展高质量临床研究以持续改善患者生存结局。
论文主体部分总结如下：
**1 引言**
目前，乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，发病呈逐年上升且年轻化趋势。其治疗主要依赖肿瘤分期和分子分型。人表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜酪氨酸激酶（TK）受体，与HER受体家族另一成员表皮生长因子受体（EGFR）形成活性二聚体，激活下游信号通路促进细胞增殖。1980年代发现与乳腺癌不良预后相关，约15%患者表达阳性。针对HER2的靶向治疗开启了分子靶向时代，传统上采用二分法（阳性/阴性）报告HER2状态，检测方法为免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）。根据2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家学会（CAP）指南，IHC 3+或IHC 2+且FISH基因扩增为阳性，IHC 0/1+或IHC 2+无扩增为阴性。曲妥珠单抗等药物的应用显著改善了HER2阳性患者预后。然而，随着精准诊疗推进，研究发现近60%原先判定为HER2阴性的乳腺癌实际符合HER2低表达标准，即IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性。2022年DESTINY-Breast 04试验证实德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达患者中的显著疗效，直接推动了HER2低表达概念的建立，并促使ASCO/CAP指南要求病理报告中明确报告HER2低表达状态。进一步研究显示，该亚组中多数患者为激素受体（HR）阳性（65-83%）。HR阳性乳腺癌定义为雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）IHC染色≥1%肿瘤细胞核阳性。HR阳性HER2低表达乳腺癌兼具内分泌治疗优势与HER2低表达这一潜在靶点，治疗决策需整合内分泌治疗基础作用与抗HER2精准策略。
**2 HR阳性HER2低表达乳腺癌的流行病学特征**
Schettini等分析3689例HER2阴性乳腺癌患者数据，发现HER2低表达占所有乳腺癌的59.7%。其中HR阳性患者中HER2低表达比例（65.4%）显著高于三阴性乳腺癌（36.6%）。HER2低表达乳腺癌更常见于老年患者，且腋窝淋巴结受累更广泛。美国监测、流行病学与最终结果（SEER）项目数据显示，ER+/HER2–亚型（包含HER2低表达）在白人女性中发病率最高（75.5%），亚裔/太平洋岛民女性次之（71.1%），黑人女性最低（60.2%）。
**3 生物学特征**
HR阳性HER2低表达乳腺癌的核心分子特征为ER/PR阳性与HER2低表达共存。研究显示，与HER2阴性乳腺癌相比，HER2低表达乳腺癌总生存期更优、预后更好、组织学分级更低、淋巴结转移率更低。但校正HR状态后，HER2低表达的预后和临床病理学意义不再显著，提示其预后改善与HR状态密切相关，并非独立的生物学或预后亚型。超过90%的HER2低表达乳腺癌为HR阳性，间接反映低HER2表达状态与管腔表型的密切分子关联。HER2作为跨膜TK受体，即使无基因扩增也能与EGFR或ERBB3形成异源二聚体，低水平表达仍可激活下游PI3K-AKT细胞存活通路和RAS-MAPK增殖/迁移通路，同时与ER信号通路协同促进恶性表型。这种信号通路间的串扰可能构成内分泌治疗原发或获得性耐药的关键机制，尤其是伴随PI3K通路异常激活时，耐药风险显著升高。此外，该亚型呈现独特的基因组突变谱，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）单核苷酸变异（SNV）频率显著升高（17.62% vs. 9.35%）。PIK3CA突变通过PI3K-AKT通路持续激活增强肿瘤细胞存活和内分泌治疗耐药，是重要的不良预后标志和治疗靶点。管腔乳腺癌经典突变基因ESR1、GATA3、CDH1也常见于此亚型，其中ESR1突变与内分泌治疗耐药和晚期转移相关，GATA3突变可能与管腔乳腺癌发生发展密切相关。
**4 HR阳性HER2低表达乳腺癌的诊断技术与标准化**
目前诊断中，HR阳性定义标准已获国际共识，而HER2低表达诊断仍存在IHC评分阈值应用差异、检测平台间一致性不足、边界病例需多技术验证等局限。现有诊断范式以IHC初筛联合FISH确认为核心，辅以NGS和液体活检技术动态评估疗效。
**4.1 IHC检测标准化**
IHC作为HER2状态初筛首选方法，标准化流程包括抗体选择、染色程序和结果判读。推荐使用FDA批准或符合ASCO/CAP指南的抗体，如4B5单克隆抗体可精确识别HER2蛋白胞外域，降低交叉反应假阳性。染色程序需严格遵循标准操作程序（SOP），包括组织固定时间（10%中性缓冲福尔马林固定6-72小时）、抗原修复方法（高温高压优于微波修复）及显色检测系统校准，并定期使用阳性和阴性对照验证。结果判读标准化是减少观察者间变异的关键，数字病理辅助判读系统通过人工智能算法定量分析染色图像，精确计算阳性细胞比例和染色强度，其诊断一致性（Kappa值0.85-0.92）显著高于人工判读（Kappa值0.68-0.75）。此外，参加外部质量评估（EQA）项目和病理医师专项培训是提高判读准确性的重要措施。
**4.2 FISH检测的应用场景与优化**
在HR阳性HER2低表达乳腺癌中，FISH检测可有效区分IHC 2+亚组中真正的低表达（无扩增）与潜在扩增病例，避免靶向治疗决策错误。传统FISH检测存在标本质量要求严格、周转时间较长、瘤内异质性导致HER2表达评估困难等问题。近年改进技术包括：双色银增强原位杂交（SISH），通过银沉积放大信号提高低拷贝数基因检测灵敏度，可用普通光学显微镜观察，便于基层医院推广；单分子RNA原位杂交（RNAscope），直接检测HER2 mRNA水平，避免翻译后修饰对蛋白表达的干扰，对IHC结果不确定的病例具有重要补充价值；循环肿瘤细胞（CTCs）FISH分析，可评估外周血捕获CTCs的HER2基因状态，为无法获取组织样本的患者提供无创诊断途径。这些技术优化进一步拓展了FISH在管腔型HER2低表达乳腺癌诊断中的应用。
**4.3 下一代测序的临床应用**
NGS技术通过全外显子组测序（WES）和靶向捕获测序，可精确评估HER2状态、细化分子分型并同步检测耐药相关基因。在HER2状态评估中，NGS可直接检测HER2基因拷贝数变异（CNVs）、点突变和融合事件，当IHC和FISH结果不一致或不确定时，可提供更全面的分子证据。例如，部分IHC 1+病例中NGS可能发现低水平HER2基因扩增或功能突变，揭示抗HER2治疗的潜在靶点。在分子分型细化方面，NGS可根据多基因表达谱将HR阳性乳腺癌进一步分为管腔A、管腔B和管腔雄激素受体（LAR）亚型，HR阳性HER2低表达乳腺癌主要富集于管腔B亚型，常伴有PIK3CA和ESR1等基因突变，这些分子特征不仅提示预后，还可指导个体化治疗策略制定。此外，NGS可同时检测抗HER2治疗和内分泌治疗耐药相关基因改变（如PIK3CA、AKT1、ESR1、TP53），为耐药机制研究和治疗方案调整提供关键证据。目前NGS正从研究工具向临床应用过渡，已成为HR阳性HER2低表达乳腺癌精准诊断和治疗的必备工具。
**4.4 液体活检技术的研究进展与应用前景**
液体活检技术以循环肿瘤DNA（ctDNA）、CTCs等为检测对象，具有无创、实时、可重复等优势，在HR阳性HER2低表达乳腺癌动态监测中展现重要潜力。ctDNA分析通过检测外周血中肿瘤特异性基因突变或基因拷贝数变异，实时反映肿瘤HER2状态的动态变化。研究显示，新辅助治疗期间ctDNA中HER2基因拷贝数变化与治疗反应密切相关，疗效良好者ctDNA HER2水平显著下降，耐药者则持续高水平或升高。ctDNA检测可在影像学复发前数月甚至数年捕获肿瘤复发分子信号，为早期干预提供关键时间窗。CTCs检测作为另一重要液体活检手段，通过捕获外周血肿瘤细胞分析HER2蛋白和基因状态，研究显示CTCs检测的HER2状态与原发灶具有良好一致性，CTCs计数和HER2状态变化可作为评估治疗反应和预测预后的独立指标。然而，液体活检技术目前仍面临检测灵敏度有限、成本较高、缺乏标准化流程等挑战。随着数字PCR、单细胞测序等技术进步，液体活检有望成为HR阳性HER2低表达乳腺癌诊断和长期监测的常规手段。
根据当前ASCO/CAP指南、乳腺癌诊疗指南及临床实践，HR阳性HER2低表达乳腺癌的标准化诊断流程应规范以下关键点：标本采集优先采用新鲜手术或活检组织；检测流程分三步：第一步，IHC初筛HER2、ER、PR状态，IHC 0/1+且HR阳性为候选，IHC 2+需进一步FISH检测，IHC 3+排除低表达诊断；第二步，IHC 2+病例行FISH确证，FISH阴性且HR阳性确诊，FISH阳性归类为HER2阳性，FISH不确定需补充NGS；第三步，治疗期间每3-6个月通过ctDNA动态监测HER2状态和耐药基因改变，疾病进展时重复检测。同时，定期对医师进行指南更新教育、病理医师IHC判读培训及新技术操作培训，确保诊断准确性和一致性。
**5 HR阳性HER2低表达乳腺癌的靶向治疗策略**
内分泌治疗和靶向HER2低表达的ADC药物是核心治疗手段。内分泌治疗利用该亚型对雌激素信号的依赖性，作为早期和晚期疾病管理的基础方案；ADC药物则克服了传统抗HER2药物在低表达人群中的疗效局限，为内分泌治疗耐药或疾病进展患者提供新型靶向选择。两者联合或序贯使用推动了该亚型管理从单一内分泌治疗向分子标志物引导的个体化精准治疗转变。
**5.1 内分泌靶向治疗**
根据绝经状态、疾病分期和复发风险进行分层治疗是内分泌治疗的核心原则。对于绝经前早期患者，低危人群推荐选择性雌激素受体调节剂（SERM）如他莫昔芬联合卵巢功能抑制（OFS），中高危人群他莫昔芬单药不足以控制远处复发风险。SOFT和TEXT两大试验证实，OFS联合内分泌治疗可降低绝经前HR阳性早期乳腺癌复发风险，其中依西美坦联合OFS远期获益最明确，亚组分析显示获益主要见于临床高危人群。绝经后患者，芳香化酶抑制剂（AI）（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）为首选，标准疗程5年，高危复发风险者需延长AI治疗至10年。无论绝经状态，早期中高危患者的辅助强化治疗至关重要，monarchE试验和NATALEE试验阳性结果标志着HR阳性乳腺癌治疗策略从单纯强化内分泌抑制向精准干预肿瘤增殖通路转变。monarchE试验显示，标准内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂阿贝西利2年，死亡风险降低15.8%；NATALEE试验显示，瑞博西利联合非甾体AI辅助治疗降低5年无侵袭性疾病生存（iDFS）事件风险28.4%，远处转移风险降低29.1%，远处复发风险降低30.1%。中国研究者主导的DAWNA A研究在2025年ASCO年会报告，国产CDK4/6抑制剂达尔西利显著改善HR阳性HER2阴性早期乳腺癌患者iDFS并降低侵袭性复发风险，完整数据尚未正式发表。
早期患者内分泌治疗用药方案基本一致，而晚期一线内分泌治疗选择不仅取决于绝经状态，还取决于既往治疗史。绝经后患者可选内分泌治疗联合通路靶向抑制剂，如CDK4/6抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂或PIK3CA抑制剂，首选内分泌药物包括AI或选择性雌激素受体降解剂（SERD）如氟维司群。绝经前患者需联合OFS。其中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期HR阳性HER2低表达乳腺癌一线标准方案。PALOMA-4研究显示，帕博西尼联合来曲唑在晚期绝经后患者中将中位无进展生存期（PFS）从13.9个月延长至21.5个月，管腔亚型亚组获益趋势一致。MONALEESA-2研究（瑞博西利联合AI）和MONARCH-3研究（阿贝西利联合AI）同样证实PFS获益，三种药物安全性无显著差异，主要不良反应为中性粒细胞减少和疲劳，可通过剂量调整控制。晚期患者常出现内分泌耐药，核心机制包括ESR1突变、PI3K/AKT/mTOR通路激活、CDK4/6通路异常及HER2信号再激活。值得注意的是，AI耐药患者中ESR1突变发生率高达36%，是AI失败的主要原因。针对耐药机制已建立靶向策略：ESR1突变者优选氟维司群或新型SERD（如艾拉塞司群、吉雷司群），某些新药如PROTAC药物ARV-471通过促进ER降解进一步提高疗效；PIK3CA通路异常者，PI3Kα抑制剂联合氟维司群，SOLAR-1研究显示，PIK3CA突变晚期AI耐药患者中，阿培利司联合氟维司群将中位PFS从5.7个月延长至11.0个月，客观缓解率（ORR）35.7%，INAVO120研究显示，伊那沃利司联合帕博西尼和氟维司群相比对照组PFS改善7.7个月；mTOR通路激活者，依维莫司联合AI，BOLERO-2研究显示，联合方案中位PFS从3.2个月延长至7.8个月，ORR达12.6%，但口腔炎、高血糖等不良事件发生率较高，需加强监测和及时干预。CDK4/6抑制剂或AI进展后，治疗策略可包括更换内分泌药物联合其他靶向药、转为化疗或启动抗HER2治疗。
**5.2 靶向HER2低表达的药物**
传统抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）在HER2低表达人群中的应用争议较大，多项临床研究显示其单药或联合化疗的ORR普遍低于15%，未能显著改善生存，不推荐作为标准方案。而抗体偶联药物（ADC）凭借“靶向递送细胞毒性药物”的独特机制突破了这一困境，为患者带来显著临床获益。ADC由抗体、细胞毒性载荷和连接子组成，其主要抗肿瘤机制包括：抗体部分特异性识别并结合肿瘤细胞表面靶抗原，经受体介导内吞后诱导肿瘤细胞凋亡，以及通过旁观者效应清除靶抗原阴性肿瘤细胞。新型ADC还可通过搭载免疫调节剂或光敏染料实现免疫激活和光控细胞毒性等创新功能，构建“靶向递送—胞内杀伤—免疫协同—创新增效”的多通路协同抗肿瘤框架。
**5.2.1 德曲妥珠单抗（T-DXd）**
德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种由人源化抗HER2单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂载荷偶联的ADC，可有效靶向HER2低表达肿瘤细胞，并通过旁观者效应将高细胞毒性载荷（药物抗体比约8:1）递送至邻近肿瘤细胞。T-DXd备受关注主要源于DESTINY-Breast（DB）系列临床试验的长期随访数据，这些证据不仅推动了T-DXd从晚期乳腺癌向前线治疗推进，还将获益人群从传统HER2阳性扩展到HER2低表达甚至HER2超低表达，成功打破了疾病分期和分子分型的治疗边界。DESTINY-Breast 04试验是针对不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌的首项关键研究，评估T-DXd对比医师选择化疗在既往接受过1-2线化疗患者中的疗效和安全性，结果显示T-DXd组中位PFS和中位总生存期（OS）均优于化疗组，HR阳性乳腺癌患者获益更显著，确立了T-DXd作为HER2低表达转移性乳腺癌化疗后标准治疗的地位。DESTINY-Breast 06试验旨在评估T-DXd在HR阳性HER2低表达或HER2超低表达转移性乳腺癌中内分泌治疗进展但未接受化疗患者的疗效，结果显示与化疗相比，T-DXd显著改善中位PFS，HER2低表达亚组中位PFS为13.2个月，改善5.1个月，HER2超低表达亚组亦观察到类似获益。该结果填补了HR阳性内分泌耐药患者化疗前靶向治疗空白，并将抗HER2治疗获益延伸至HER2超低表达人群。在HER2阳性晚期乳腺癌中，DESTINY-Breast 03研究比较T-DXd与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）二线治疗的疗效和安全性，结果显示T-DXd中位PFS（28.8个月 vs. 6.8个月）和中位OS（52.6个月 vs. 42.7个月）均显著改善，且不受HR状态、既往帕妥珠单抗治疗或内脏/脑转移影响，确立了T-DXd作为HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗金标准。基于此，DESTINY-Breast 09研究挑战紫杉烷联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）一线标准方案，中期分析显示T-DXd联合帕妥珠单抗组中位PFS达40.7个月，较THP组的26.9个月延长13.8个月，ORR达85.1%（CR率15.1%），该方案已被纳入2026.V1 NCCN乳腺癌指南作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗2A类推荐并获得FDA批准。DAISY研究是一项多中心开放标签II期临床试验，纳入186例不同HER2表达水平的转移性乳腺癌患者，按基线HER2状态（阳性、低表达、零表达）分为三队列，均接受相同T-DXd方案，中位随访15.6个月显示疗效随HER2表达水平升高呈递增趋势，进一步验证了T-DXd的广谱活性。DESTINY-Breast系列试验从改善晚期生存到提高早期治愈希望，从重新定义分子亚型到推动生物标志物临床转化，是癌症靶向治疗的典范，为其他ADC的未来开发和应用奠定了坚实基础。
**5.2.2 其他ADC药物**
维迪西妥单抗（RC48）是中国自主研发的抗HER2 ADC，由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解连接子和微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，平均药物抗体比（DAR）为4:1，对HER2低表达抗原具有特异性结合能力。I期临床研究评估了RC48在重度预处理HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示ORR为33.3%，中位PFS为5.1个月，在多发化疗后进展的患者中表现出明确抗肿瘤活性。SYD985由曲妥珠单抗与DNA烷化剂杜卡霉素通过短聚乙二醇连接子偶联而成，I期队列研究纳入重度预处理转移性乳腺癌患者（含HER2阳性和HER2低表达亚组），SYD985治疗组ORR为33%，中位PFS达9.4个月，HER2低表达亚组中HR阳性患者ORR为27%，三阴性乳腺癌患者ORR为40%，初步数据证实SYD985在HER2低表达乳腺癌中具有可观抗肿瘤活性且安全性可控。除靶向HER2的常规ADC外，研究表明Trop-2在乳腺癌中广泛过表达，尤其在HR阳性疾病中，是重要治疗靶点。戈沙妥珠单抗（SG）是人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7通过pH敏感连接子CL2A与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联的ADC。TROPICS-02试验聚焦于重度预处理HR+/HER2-转移性乳腺癌（含HER2低表达）患者，中位随访12.75个月，SG组中位OS（14.5个月 vs. 11.2个月）和中位PFS（5.5个月 vs. 4个月）均优于化疗组，HER2低表达队列中位OS为15.4个月，SG作为首个在HR+/HER2-乳腺癌（含HER2低表达）中显示显著OS获益的Trop-2靶向ADC，为多重治疗后进展的难治性人群提供了新标准治疗选择。另一种Trop-2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）由人源化单克隆抗体MAAP-9001a通过GGFG四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联，III期TROPION-Breast01研究纳入既往接受内分泌治疗和1-2线全身化疗的不可切除或转移性HR阳性HER2低表达或HER2阴性乳腺癌患者，评估Dato-DXd对比医师选择化疗的疗效和安全性，结果显示Dato-DXd在PFS方面具有统计学和临床意义的改善，且安全性良好可控。
**5.2.3 其他靶向药物**
除ADC外，双特异性抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的开发为HR阳性HER2低表达乳腺癌提供了新探索方向。双特异性抗体ZW25（zanidatamab）同时结合HER2蛋白两个不同胞外域，其I/II期研究中ZW25联合化疗在晚期HER2阳性乳腺癌患者中ORR达90.9%，耐受性良好且无显著额外毒性，支持在HER2阳性和HER2低表达人群中进一步评估。小分子TKI研究仍处于早期阶段，一项HER2低表达小样本研究显示吡咯替尼联合化疗在HER2低表达患者中疗效可期，但缺乏确证性III期证据。未来研究应聚焦高选择性HER2 TKI与内分泌治疗联合，探索潜在协同效应。
**6 HR阳性HER2低表达乳腺癌的挑战**
**6.1 靶点表达与通路调控的复杂异质性**
HR阳性HER2低表达乳腺癌的异质性表现为时空变异性和复杂的通路串扰。同一患者原发灶与转移灶、不同转移部位之间IHC判定的HER2表达可能波动于1+至3+，且随治疗动态演变，部分病灶治疗后从HER2低表达转为阴性，而初始HER2阴性病灶经内分泌治疗后可能上调HER2表达至低水平。机制上，HR和HER2信号通路存在大量串扰：ER通路激活可调控HER2膜表达，HER2低表达状态也可反向影响HR通路转录活性。肿瘤微环境中的应激刺激可通过NF-κB通路同时改变两种靶点表达。与HER2过表达亚型由稳定基因组异常驱动不同，该亚型靶点表达缺乏一致基因组改变基础，这种动态异质性使治疗策略的持续适用性复杂化，亟需能够动态监测双靶点表达和通路活性的生物标志物以精准指导治疗调整。
**6.2 病理检测与亚型判读的双重挑战**
目前国内外尚无针对该亚型的专门HER2检测和判读标准。HR阳性可改变肿瘤细胞形态和抗原表达，显著降低病理医师对膜染色强度和阳性肿瘤细胞比例判读的一致性。此外，区分HER2超低表达（<10%肿瘤细胞微弱染色）与HER2 1+在HR阳性组织中尤为困难，此类超低表达病灶的临床意义尚不明确，且本身难以精确定位。检测前组织处理和不同IHC抗体品牌灵敏度差异可显著影响HER2低表达检测结果，HER2低表达状态也可能干扰HR阳性判读，导致假阳性或弱阳性结果。这种双靶点检测的相互干扰进一步降低了病理亚型分型的准确性，临床迫切需要制定标准化HER2检测流程和专门判读指南，并加强全流程质量控制。
**6.3 治疗策略与药物组合的临床困境**
HR阳性HER2低表达乳腺癌的治疗在药物选择、组合策略和疗效评估方面面临临床困境，现有治疗范式的适用性有待进一步验证。内分泌治疗是该亚型管理基石，但长期使用常导致耐药。耐药后，ADC联合治疗的最佳时机和方案尚未标准化，过早联合可能增加毒性，延迟干预则可能错过最佳治疗窗口。目前获批的HER2靶向ADC研究多集中于后线治疗，一线联合内分泌药物和CDK4/6抑制剂的疗效缺乏大规模循证医学数据，且联合用药潜在毒性叠加问题亟待评估。同时，传统RECIST标准难以准确描述联合治疗后肿瘤退缩模式，双靶点表达变化进一步增加了疗效评估生物标志物选择的复杂性。此外，目前多数临床研究未根据HR表达强度或突变状态对患者进行分层，ADC在不同HR亚组中的差异化疗效尚不明确，治疗策略制定缺乏足够精细的证据基础。
**7 结论**
HR阳性HER2低表达乳腺癌是挑战传统HER2二分法的一个独特亚型，约占乳腺癌病例的60%，已成为精准肿瘤学的重要焦点。该亚型以ER/PR信号通路主导和低水平HER2交叉信号为特征，治疗策略需整合内分泌治疗基础与抗HER2精准干预。诊断方面，已建立IHC初筛联合FISH确证的标准化流程，ASCO/CAP指南明确诊断金标准，数字病理、NGS及ctDNA液体活检等技术的联合应用显著提高了诊断准确性和效率，并为治疗监测和早期复发发现提供关键支持。治疗方面，内分泌治疗仍是基石，CDK4/6抑制剂联合方案为晚期一线标准，针对内分泌耐药通路的联合策略进一步改善了临床获益。ADC药物重塑了该人群的抗HER2治疗格局，T-DXd成为核心选择，多种其他ADC、双特异性抗体和小分子TKI也展现出巨大潜力，但疗效有待大规模研究验证。目前该亚型管理已进入分子引导的精准阶段，内分泌治疗与ADC的联合和序贯构成核心治疗逻辑。未来应聚焦发现特异性生物标志物以实现精细患者分层，探索协同多药方案，并开展大样本多中心试验验证新型疗法，最终构建个体化综合治疗框架，持续改善患者生存结局。
