《Frontiers in Nutrition》：Altered eating experience during GLP-1 receptor agonist therapy: a sensory–liking–wanting framework for food preference and nutritional behaviour
进食体验不仅由口腔感官输入塑造，还受享乐评价、内感受状态及线索驱动的动机调节。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）作为肥胖治疗的常用药物，为解析食欲调控中上述过程的相互作用提供了临床相关模型。部分接受GLP-1RAs治疗的患者报告食物味道改变、愉悦感下降或诱惑力降低，但这些体验常被笼统归为“味觉改变”。本综述提出，此类报告应通过感官-喜好-渴求框架解读，而非视为统一的味觉障碍证据。研究人员整合了外周味觉信号传导、脑干内感受整合及中枢食物奖赏通路的现有证据。当前证据不支持GLP-1RA治疗期间基础味觉功能存在一致的原发损伤，进食体验改变更符合状态依赖的食物重评及奖赏驱动动机降低的特征。然而，这些反应存在异质性，部分个体可能表现为应答有限、食欲持续、体重反弹或非典型行为表型。该框架有助于阐明基于肠促胰素的疗法如何影响食物偏好、膳食摄入、营养行为及治疗依从性。
1 引言
肥胖是一种慢性进展性代谢疾病，与主要的心血管代谢并发症相关，全球患病率持续上升。在抗肥胖药物中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）备受关注，其对饱腹感、胃排空及能量摄入的作用已得到广泛认可，大型临床研究证实其在超重和肥胖人群中可实现有意义的减重获益。但随着临床应用范围的扩大，GLP-1RAs的作用不仅限于狭义的食欲抑制。部分患者报告治疗期间进食体验发生显著变化，这些变化可能影响食物偏好、能量摄入及治疗依从性，进而对长期结局产生重要影响。传统解释主要聚焦于胃肠-中枢稳态通路，强调饱腹感增强和胃排空延迟对摄入量减少的贡献，但该框架难以完全解释患者感知的进食体验变化。累积证据表明，进食行为不仅受稳态能量需求调控，还与感官输入和中枢奖赏回路的交互作用密切相关。早期临床研究发现GLP-1RAs可降低对高能量食物的渴求并改变食物偏好，但其潜在机制尚未得到充分整合。近期综述虽开始探讨GLP-1RA相关的进食行为改变，但多聚焦于体重、能量摄入、渴求或神经精神不良事件等结局，未将进食体验作为独立议题。此外，患者报告的“味觉改变”常被泛化讨论，而这些主诉可能对应食物加工的不同阶段：基础感官改变、进食期间愉悦感改变或对食物线索的动机降低。这种区分至关重要，因为不同改变可能涉及不同机制，且具有不同的营养和临床意义。基于此，本综述将GLP-1RA相关的进食体验改变视为多层次的生物学现象，而非单一的“味觉障碍”，采用感官-喜好-渴求框架整合外周味觉信号传导、脑干内感受整合及中枢奖赏相关通路的证据。该框架应被视为概念性和假设生成模型，而非经过验证的因果通路，因为当前人类证据在研究方法、人群、终点定义和随访时长上存在异质性，且不暗示GLP-1RA治疗存在统一应答，进食体验改变存在显著的个体间差异。研究人员进一步区分直接感官证据与间接奖赏相关及患者报告证据，以明确当前知识的机制边界，旨在为GLP-1RA治疗期间的进食体验改变提供更符合生物学基础的解读，并确定肥胖治疗中的关键转化和研究优先级。
2 方法
本文为关于GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）及肥胖治疗期间进食体验改变的结构化叙述性综述。检索PubMed和Web of Science数据库至2026年3月31日，检索词组合包括“GLP-1受体激动剂”“司美格鲁肽”“利拉鲁肽”“替尔泊肽”“肥胖”“味觉”“风味”“味觉障碍”“食物偏好”“膳食摄入”“进食行为”“食欲”“饱腹感”“食物奖赏”“渴求”“喜好”“渴求”“内感受”。纳入标准涵盖味觉感官功能、食物享乐评价、食物偏好、膳食摄入、线索相关食物动机、内感受调制或奖赏相关神经加工的研究，优先纳入人类研究，同时纳入可提供味觉信号传导、脑干整合、内感受或食物奖赏通路机制证据的临床前研究。鉴于现有证据在研究设计、人群、暴露和终点定义上存在异质性，本综述未进行系统评价或Meta分析，也未开展正式偏倚风险评估，而是采用叙述性合成方法，以感官-喜好-渴求框架组织证据：感官终点指味觉检测、识别、阈值或强度；喜好终点指享乐评价、适口性、进食愉悦感或风味评价；渴求终点指渴求、线索反应性、食物先占观念、动机显著性或奖赏驱动的食物寻求。通过该框架明确GLP-1RA相关的“味觉改变”应被解读为味觉功能改变、食物享乐评价改变、线索驱动食物动机改变，还是更广泛的食物偏好和膳食行为营养相关改变。
3 GLP-1RA相关进食体验改变的层级模型生物学依据
GLP-1信号不仅参与经典的肠-脑摄食稳态调节，还可能作用于多个额外层面，包括外周味蕾微环境、味觉传入通路及中枢奖赏网络，这些发现支持建立 provisional 多层次框架以探讨GLP-1相关信号如何影响进食体验，尽管各层面的证据强度并不均等。
3.1 味觉加工与可测量终点
3.1.1 味觉相关加工的层级水平与核心概念
味觉在食物摄入的早期、吸收前阶段发挥关键作用。为更精准表征进食行为，味觉相关加工可分为三个相对独立但相互作用的功能层级：感官、喜好和渴求。感官指味觉、嗅觉和口腔质地等感官信息的检测和早期编码，构成进食行为的输入阶段，可直接影响进餐启动和早期摄入速率，并通过口腔加工塑造下游代谢反应。喜好指对食物风味的主观享乐评价，其神经表征主要涉及眶额皮层（OFC）等区域，受既往经验、情境和认知因素调制，短期内可随近期进食体验改变，与自主食物摄入密切相关。渴求则反映对食物的动机驱力和渴求，即使愉悦感未显著增加仍可促进摄入。群体水平上，渴求通常表现为对食物的线索反应性和习惯性渴求倾向，个体间差异与奖赏相关脑区的反应性相关。这三个层级相互关联但功能可分离，并非总是同向改变，例如非饥饿状态下外部食物线索仍可触发渴求并促进摄入，而喜好未必同步升高。若不加以区分，不同形式的进食行为改变可能被错误归类。
3.1.2 不同终点领域的测量方法与混杂因素
在该分层终点框架下，感官、喜好和渴求对应不同类型的测量指标。感官主要通过客观味觉功能测试评估，包括味觉条和基于阈值的快速序贯测试（QUEST）、快速是-否（qYN）法。喜好更贴近主观享乐反应和进食满意度，常通过食物偏好和愉悦感评分问卷评估。渴求通常通过食物渴求量表、线索反应性范式和奖赏敏感性评估进行测量。需注意三类测量均易受常见混杂因素影响：首先，恶心和早饱等胃肠道症状可能显著扭曲喜好和渴求的评估；其次，患者报告的“味觉改变”常整合味觉、嗅觉和口腔体感体验，需与纯味觉功能区分；此外，认知期望和社会期望偏差也可能影响主观评分。因此，研究设计及结果解读时需严格控制或至少考虑这些因素，心理物理测试、患者报告的食物愉悦感、线索反应性范式和不良事件报告不应被视为同一生物学构念的等效证据。
3.2 味觉通路中的外周GLP-1信号：细胞可行性与转化局限
临床前研究表明，GLP-1在哺乳动物味蕾细胞（TBCs）的特定亚群中表达，包括TAS1R3阳性和味导素阳性的II型细胞，以及部分含血清素的III型细胞。这种细胞分布提示GLP-1嵌入局部味蕾微环境，可能参与味觉加工的早期中枢前阶段，而非仅作为远端代谢信号发挥作用。GLP-1作用于味蕾内邻近的GLP-1受体（GLP-1R）阳性传入神经末梢，形成局部调节回路，影响味觉信号的早期编码。作为G蛋白偶联受体（GPCR），GLP-1R激活可进一步调节下游信号通路，包括蛋白激酶A（PKA）和环磷酸腺苷直接激活的交换蛋白（EPAC），可能影响传入兴奋性、信号增益或味觉受体细胞与味觉神经末梢间的突触样通讯。从机制角度看，此类效应更符合感官加权或编码效率的调节，而非产生全新的感官特质。功能研究显示，GLP-1/GLP-1R轴可改变特定味觉神经纤维的放电特性，调节早期传入味觉信号，尤其在临床前模型中表现明显。这些发现支持外周感官参与GLP-1RA相关进食体验改变的生物学可行性，但尚不能证实局部味觉通路调节足以解释人类稳定或可意识到的风味、食物愉悦感或食物导向动机改变。因此，外周味觉通路调节应被理解为进食体验改变的生物学可行组成部分，而非人类表型的充分解释。
3.3 内源性GLP-1及GLP-1受体在啮齿类和人类脑内的定位
内源性GLP-1不仅来源于外周肠道L细胞，还构成中枢神经系统内相对独立的神经肽调节系统。啮齿类研究显示，脑源性GLP-1主要由脑干下部表达胰高血糖素原（PPG）的神经元产生，尤其在孤束核（NTS）及邻近髓质区域富集。选择性消融NTS PPG神经元可显著降低脑和脊髓内的活性GLP-1水平，提示这些神经元是内源性中枢GLP-1的主要来源。相应的，GLP-1Rs广泛但区域特异性地分布于大鼠全脑，包括嗅球、大脑皮层、海马、外侧隔核、杏仁核、伏隔核、多个下丘脑核团（如室旁核、视上核、弓状核和背内侧核）、腹侧被盖区（VTA）、黑质、中缝核、臂旁核、蓝斑、孤束核、最后区和迷走神经背运动核。这种分布模式提示GLP-1Rs可能参与内脏感觉信号整合、能量稳态调节、奖赏相关行为和自主神经系统控制。在人类脑组织中，GLP-1Rs同样在下丘脑、延髓和顶叶皮层的神经元中得到确认，更具体地说，GLP-1R表达见于下丘脑和基底前脑的多个区域，包括室旁核、视上核、漏斗核/弓状核、下丘脑外侧区和基底前脑核团，呈现相对明确的区域表达模式。值得注意的是，2型糖尿病（T2DM）患者下丘脑室旁核和漏斗核的GLP-1R mRNA表达降低。体重指数（BMI）升高个体的下丘脑外侧区GLP-1R免疫反应性降低，且与BMI呈负相关，此外GLP-1R免疫反应性与厌食性神经肽NUCB2/nesfatin-1共定位，而非与星形胶质细胞标记物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）共定位。综上，这些发现表明中枢GLP-1/GLP-1R系统不仅是外周代谢信息的被动中继，还通过脑干-下丘脑-皮层/奖赏回路参与进食体验、能量稳态及肥胖和糖尿病相关摄食失调的调节。
3.4 味觉与内感受信号的脑干整合
3.4.1 味觉传入通路的解剖学与信号汇聚
味觉受体细胞转导后，外周味觉信息通过面神经（VII，鼓索）、舌咽神经（IX）和迷走神经（X）相关的传入纤维传递至脑干，并在孤束核（NTS）进行初级整合。神经影像学研究进一步显示，味觉刺激可诱发脑干NTS区域的活性改变，支持其作为味觉信息早期整合节点的作用。因此，NTS为理解代谢信号如何在传入阶段影响味觉输入提供了关键的解剖和功能基础，这种汇聚使得口腔感官输入的生物学意义可在高级评价发生前，被当前生理状态所修饰。
3.4.2 NTS作为味觉与内感受状态的整合节点
除整合味觉信息外，NTS还接收来自口咽和胃肠道的化学信号，成为口腔线索、内脏反馈和摄食输出的早期耦合枢纽。NTS通过其投射神经元将整合信息传递给下丘脑及其他前脑区域，协调进食行为及相关生理反应。NTS还将味觉相关信息传递至包括下丘脑在内的前脑区域，并在低血糖条件下驱动摄食。此外，投射到多个前脑区域的NTS神经元参与生理和情绪调节。综上，这些研究支持NTS作为味觉和内感受信号的早期整合节点。
3.4.3 脑干GLP-1R表达与功能边界
在脑干水平，GLP-1受体（GLP-1Rs）表达于NTS内的多个神经元群，包括PPG神经元和GABA能神经元，其激活可增加特定神经元群的兴奋性，从而改变对食物相关线索的神经反应。此外，NTS的内源性GLP-1神经元投射至腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc），这些通路参与食物奖赏加工及进食动机和享乐体验的调节。药理学证据显示，激活VTA、NAc核心和NAc壳内的GLP-1Rs可减少食物摄入，尤其是高适口性食物的摄入。重要的是，直接激活NTS内的GLP-1Rs也可抑制食物奖赏行为，减少蔗糖的操作性反应，消除对适口性食物的条件位置偏爱，并且在动物可选择适口性食物和标准饲料时，优先降低适口性食物的摄入。这些效应未伴随运动活动减少或类恶心行为，提示NTS GLP-1R信号可调节摄食的动机和奖赏相关成分，而非仅产生非特异性不适。综上，这些发现表明NTS不仅是内脏信息的被动中继，还可主动影响摄食的稳态和享乐成分。同时，NTS-迷走神经通路也参与GLP-1RA相关的临床效应，包括摄入量减少、饱腹感增强和恶心。因此，脑干（尤其是NTS）在此处最宜被理解为一个活跃的整合中枢，在GLP-1RA治疗期间，味觉输入可通过该中枢被内感受和内脏状态信号重新加权，而非人类味觉特异性功能障碍的直接证据。
3.5 食物重评的中枢机制：稳态与奖赏通路
3.5.1 NTS-下丘脑稳态通路与摄入抑制
除外周来源外，中枢神经系统内存在一个以NTS内PPG表达神经元为中心的独立GLP-1信号系统，其功能在一定程度上与外周GLP-1不同，参与摄食抑制的中枢调节。作为能量稳态的关键中枢，下丘脑整合多种代谢和内感受信号，调节摄食的启动和抑制。低血糖条件下，NTS内的儿茶酚胺能神经元可通过上行投射调节弓状核（ARC）内刺鼠相关肽（AgRP）/阿黑皮素原（POMC）神经元的活性，从而驱动摄食行为。该稳态通路主要影响总能量摄入和饱腹感等输出，并不一定意味着感官输入本身的改变。解读GLP-1RA相关的进食体验改变时，需将稳态性摄食抑制与食物主观体验的改变相区分。稳态性摄食抑制与能量摄入减少高度相关，但不应假定其可解释患者报告的食物愉悦感、风味体验或线索触发的食物动机改变。
3.5.2 奖赏网络内的GLP-1调节与动机下调
奖赏网络可被视为一个分布式回路，涉及前扣带回皮层（ACC）、眶额皮层（OFC）、腹侧纹状体、腹侧苍白球和中脑多巴胺系统，并受杏仁核、海马等结构的调制。直接证据主要来自两个方面：首先，临床前研究表明GLP-1R激活可减少VTA多巴胺神经元的兴奋性突触输入，抑制高奖赏食物的摄入；其次，人类研究显示GLP-1RA治疗期间，岛叶和OFC等区域对适口性食物线索的神经反应降低。这些发现更符合食物价值评价改变和线索驱动动机降低，而非基础味觉加工的原发改变。然而，人类证据仍主要为间接证据，因为神经线索反应性和自我报告渴求并不能将渴求作为一个完全可分离的构念进行孤立。
3.5.3 状态信号下的奖赏重评
奖赏相关下调需与恶心或不适相关的摄食抑制相区分。进食体验不仅取决于外周感官输入，还受内感受和情绪状态信号的影响。神经影像学研究显示，饥饿可增强杏仁核和腹内侧前额叶皮层（vmPFC）对食物刺激的反应，从而增加主观食物价值和渴求；而应激可降低纹状体和OFC对奖赏结果的敏感性，表现为价值评价受损。GLP-1RAs可能通过多种机制改变内感受状态，例如通过脑干通路诱导恶心，通过延迟胃排空增强饱腹感。这些状态信号可能改变主观享乐评价（喜好）和动机驱力（渴求），而不一定影响基础味觉辨别能力。恶心相关的摄食抑制不等同于中枢奖赏通路介导的动机降低：前者更可能反映非特异性厌恶反应或条件性回避，后者涉及食物线索的 incentive显著性（动机显著性）和主观价值改变，因此可能更具选择性和持久性。未能区分这些机制可能导致对GLP-1RA作用的过度简化或误导性解读。
4 GLP-1RA相关味觉改变的证据框架与表型异质性
在真实世界肥胖治疗中，部分接受GLP-1RAs的患者报告进食体验改变，如“食物味道不同”“食物不再有吸引力”或出现不愉快味觉。但当前证据基在终点定义、测量方法和机制归因上存在显著异质性。一方面，研究对这些结局的术语和确定策略不一致，从作为不良事件（AEs）报告的味觉障碍或味觉异常，到更广泛的概念如食物味觉改变或患者报告的风味评价改变；另一方面，味觉相关主诉常与恶心、早饱等胃肠道症状共存，使得临床层面难以区分客观味觉功能障碍（感官）与状态相关信号驱动的奖赏重评（喜好/渴求）。因此，现有文献的大部分异质性可能反映了终点层级、确定策略和控制混杂的差异，而非不存在生物学效应。
4.1 试验证据：RCTs和PROs中味觉相关结局的记录与局限性
在随机对照试验（RCTs）中，主要结局通常聚焦于体重和代谢终点，进食体验相关结局很少作为预设指标纳入，更多仅作为不良事件（AEs）零星记录。相比之下，恶心、呕吐等胃肠道事件通常被更系统地记录，并作为关键的耐受性终点。患者报告结局（PROs）可为进食体验的主观改变提供更敏感的窗口，尤其针对享乐评价（喜好）和食物偏好，但当前使用的评估工具缺乏标准化，研究间在终点定义、评估窗口和测量方法上存在显著差异。此外，大多数RCT随访时间短，限制了评估进食体验改变持续性、可逆性和时间动态的能力。综上，当前RCT和PRO数据提示GLP-1RA治疗与进食体验改变相关，但仍不足以确定所涉及的具体功能层级（感官、喜好或渴求）及这些改变的长期临床意义。
4.2 真实世界证据：证据的信号强度与异质性
真实世界证据主要来自自发报告系统和队列研究。自发报告数据库通常使用报告比值比（RORs）、比例报告比（PRRs）或信息成分（ICs）等指标估计不良事件的相对报告倾向，这些指标反映的是报告强度而非真实发生率，且极易受漏报、选择性报告和媒体关注度的影响，因此更适合信号检测而非风险量化。相比之下，队列研究可通过更明确的暴露人群和随访窗口提供发病率和相对风险的估计。但在常规临床实践中，进食体验改变多为患者主观报告，且难以与嗅觉改变、口干或胃肠道不适区分，损害了终点定义的精确性。总体而言，真实世界证据的异质性主要来自三个方面：自发报告数据对媒体关注度和处方量高度敏感，信号强度不等于真实风险；患者报告的进食体验改变常融合嗅觉、口腔体感和胃肠道成分，导致研究间终点难以统一；肥胖治疗中剂量、滴定速度、合并恶心及基线口腔健康状况的差异可能进一步放大个体间表型变异。因此，研究在报告发生率、效应方向和机制解读上的差异不足为奇。
4.3 风险相关因素：暴露特征、合并症状与基线易感性
在当前证据基内，GLP-1RA相关进食体验改变的发生和表型可被视为由暴露特征、合并症状和个体易感性共同塑造。就暴露而言，更快的剂量递增或更高的总体暴露可能增加胃肠道症状负担，促进对特定食物的回避，并提高相关主诉的可能性。就合并症状而言，进食体验改变常与胃食管反流、早饱和食欲减退共存，提示相当比例患者的这些现象可能反映状态依赖性反应，而非孤立的感官异常。在个体易感性层面，既往存在的反流、口干或嗅觉/味觉功能障碍可能增加此类主诉的可能性，尽管这些因素并不直接决定机制通路，但可能影响症状感知和报告。迄今为止的机制研究提示，GLP-1信号更可能调节味觉相关和进食体验相关加工，而非导致永久性感官损伤，这与部分症状随时间减轻或缓解的临床观察一致，提示相当比例患者的症状可能反映可逆的适应过程。因此，观察到的“味觉改变”异质性大多可能源于终点定义、症状背景和测量的差异，而非单一潜在机制的一致证据。
5 临床与转化证据：GLP-1RA治疗期间进食体验相关终点的差异化证据
现有文献中，GLP-1RA相关的进食体验结局在定义和测量层级上存在显著差异：部分研究评估客观味觉功能，另一些检查主观食物愉悦感，还有一些评估食物奖赏动机或渴求。本综述将这些发现映射到感官-喜好-渴求框架中作为解读策略，以提高异质性终点领域间的可比性，但这种映射并不意味着原始研究本身基于该框架设计，也不意味着各领域间的界限总是清晰的。
5.1 感官：客观味觉终点的证据与局限性
直接评估GLP-1RAs对客观味觉功能（感官）影响的研究仍然有限。少数转化和临床研究使用心理物理方法，包括味觉阈值、味觉质量识别和复合味觉评分，提示部分个体在治疗期间可能出现可测量的味觉功能改变，但这些发现在不同研究间存在显著不一致。感官终点本身存在几个重要局限性：首先，心理物理味觉测试对生理状态高度敏感，可能受恶心、胃食管反流、口干和嗅觉功能改变的影响，这些情况在GLP-1RA治疗早期相对常见；其次，大多数现有研究随访时间较短，难以区分短暂的状态依赖性波动与持续的感官改变；此外，部分研究未明确区分味觉和风味，导致嗅觉或口腔体感改变被误归因于味觉功能障碍。因此，当前证据不足以得出GLP-1RAs会导致一致且稳定的基础味觉感官功能改变的结论。此处回顾的感官研究结果异质性高，易受多种混杂因素影响，一种可能的解释是，外周感官调节（若存在）仅是更广泛过程中的一个组成部分，而非已被一致证实的主要机制。
5.2 喜好：主观味觉与进食体验终点的证据
与感官终点相比，关于GLP-1RAs对主观享乐评价（喜好）影响的证据更为丰富，主要来自患者报告结局（PROs）和进食体验相关问卷研究。现有RCT和前瞻性研究提示，部分参与者在治疗期间报告进食愉悦感降低或风味评价改变，常伴有食欲减退和早饱。研究间的差异似乎主要源于终点定义和测量策略的不同：一方面，部分研究将味觉障碍或味觉异常作为不良事件（AEs）记录，这可能反映异常感觉或治疗相关不适；另一方面，基于PRO的研究倾向于评估食物味觉改变、进食愉悦感或餐食满意度，这些概念更接近喜好领域。工具、观察窗口和研究人群的差异可能进一步导致不一致。因此，同一潜在现象可能被描述为“味觉异常”或“愉悦感降低”，这取决于评估的层级和方法，这些解读并不一定矛盾。总体而言，现有研究支持GLP-1RA治疗至少可在部分个体中伴随进食愉悦感或风味评价的改变。一种合理的解释是，这些变化通常反映了在内感受条件（如饱腹感或胃肠道不适）改变下的食物重评，而非味觉输入改变的直接证据。但这仍是一种解释性推断，因为大多数研究并未通过实验分离这些通路。
5.3 渴求：奖赏动机与渴求相关终点的证据
喜好的改变不一定意味着渴求的改变。因此，评估GLP-1RAs对进食行为的影响时，需考虑渴求的动机方面是否也发生改变。多项随机和前瞻性研究的整体模式提示，GLP-1RA治疗至少可在部分参与者中降低对高能量食物的渴求和消费欲望，同时伴随总体食欲和能量摄入的减少。除自我报告测量外，部分研究使用线索反应性范式和神经影像学方法，进一步观察到对高热量食物线索的奖赏反应减弱。然而，渴求相关终点也存在异质性：首先，不同研究测量的渴求构念并不相同，部分强调即时渴求或欲望，另一些聚焦于食物先占观念，限制了直接可比性；其次，药物类型、剂量和人群特征的差异可能进一步导致效应量和表现的差异。尽管如此，多项研究提示GLP-1RA治疗期间存在渴求降低或对高适口性食物线索反应性降低的趋势，尽管这些效应的幅度、持久性和特异性在不同测量、人群和研究设计中存在差异。该模式也与中枢奖赏系统调节的证据更广泛一致，包括对食物线索的神经反应性降低和奖赏相关脑区活性减弱。这些发现与GLP-1信号可能减弱线索驱动的 incentive显著性（动机显著性）的可能性相符，但尚未确立单一多巴胺能机制是观察到的行为改变的明确解释。即便存在这些局限性，渴求相关测量在多项研究中显示出相对一致的降低渴求或降低对高适口性食物线索反应性的模式。这些发现与奖赏相关机制相符，可能涉及线索驱动的动机显著性减弱。但从 altered神经线索反应到渴求这一特定心理构念的关联仍部分属于推断。因此，谨慎的总结是：当前证据似乎更符合对奖赏和动机加工的影响，而非一致的基础味觉感知改变，同时需承认这些通路在人类中尚未被明确分离。
6 GLP-1RA相关进食体验改变的解读框架
现有证据提示，GLP-1RA治疗期间的进食体验改变不太可能源于单一机制或单一加工层级，现有文献更倾向于支持更复杂的图景：外周感官调节、内感受状态相关改变和食物导向动机改变均可能发挥作用，尽管它们在患者间和治疗不同阶段的重要性可能存在差异。本综述中该框架主要用于组织临床前、转化和临床研究的发现，而非作为人类中已完全确立的因果通路的证明。GLP-1RA暴露、外周味觉通路调节、中枢奖赏回路活性、喜好改变、渴求降低与长期膳食行为之间的因果关系尚未完全确立，还应考虑恶心相关厌恶、胃排空延迟、饱腹感改变、期望效应、膳食代偿、用药依从性及心理或行为调节因子等替代解释。从这个角度看，报告的“味觉改变”最好被理解为反映了更广泛的进食体验连续谱的不同部分，从感官输入到享乐评价和动机驱力。
6.1 外周对进食体验改变的潜在贡献
基础研究提示，GLP-1相关信号组分存在于味蕾内，可能参与味觉信息的局部调节，尤其在与甜味和能量摄入相关的通路中。这些观察提示外周味觉系统可能是GLP-1RA效应的潜在入口之一。然而，味觉感知并非孤立的感官输入，而是涉及嗅觉、口腔体感和内感受状态的高度整合过程。因此，即使存在轻度外周味觉敏感性改变，其在主观体验或行为层面的表现也可能不稳定。此外，心理物理味觉测试对受试者的生理状态高度敏感，可能受恶心、早饱和口腔环境改变的影响，这使得外周味觉调节在临床研究中难以被一致捕捉。综合来看，外周味觉通路可能对GLP-1RA相关效应有贡献，但不太可能单独解释进食体验和行为的更广泛、更系统的改变，更合理的理解是将其视为更广泛的多机制网络中的一个组成部分。
6.2 中枢整合与价值调整：稳态与奖赏通路的协同调节
与外周机制相比，中枢整合通路为GLP-1RAs对进食体验和行为的系统性效应提供了更全面解释。GLP-1相关信号可能通过脑干-下丘脑轴与源自胃肠道和代谢状态的内感受输入进行整合，从而调节摄食的稳态驱力。在该框架内，稳态系统与奖赏系统的交互是理解进食体验改变的关键模型：稳态信号提供奖赏加工发生的背景状态，而奖赏系统决定食物的主观价值和动机驱力的强度。因此，一种合理的解释是，GLP-1RAs可能通过饱腹感相关的内感受信号和饥饿驱力的减弱，降低食物的整体主观吸引力，表现为喜好改变。同时，GLP-1RAs可能降低中枢对高能量食物相关线索的反应，从而降低线索触发的动机驱力（渴求）。重要的是，喜好和渴求不一定遵循相同的时间模式，且在个体间存在差异。喜好更依赖于即时情境和瞬时体验，而渴求可能更易表现为线索反应性更广泛的向下偏移。因此，研究间这两个领域的差异可能反映了测量层级和观察窗口的不同，而非根本不同的生物学过程。
6.3 状态依赖性与学习机制：回避与动机重塑
除外周和中枢通路外，状态依赖因素和学习过程也可能促成进食体验的改变。胃肠道不适和早饱可直接改变进食的即时主观体验，使食物被认为吸引力较低或更难摄入。如果特定食物反复与不适配对，个体可能通过条件学习形成负性联想联结，从而降低这些食物的主观吸引力。这一过程更可能反映进食结局的重评，而非味觉敏感性的直接改变。此类学习效应可能超越进食行为本身延伸至线索阶段。一旦食物相关线索获得负性预测价值，就可能触发回避反应，导致动机驱力（渴求）更早下降。重要的是，该过程通常是状态依赖且可逆的，不应等同于病理性味觉损伤。现有证据提示，GLP-1相关信号更可能参与动态调节，而非诱导不可逆的感官功能障碍。
6.4 分层且阶段敏感的工作模型
综上，GLP-1RA相关的进食体验改变可被概念化为一个分层且阶段依赖的中介通路。药物效应不太可能仅依赖单一入口，在该框架内，观察到的临床现象可能反映了外周调节、中枢整合和状态依赖过程在不同治疗阶段的贡献程度差异，影响包括感官、喜好和渴求在内的多个节点，最终塑造食物摄入和体重结局。因此，患者报告的“食物味道不同”“食物不那么令人愉悦”或“我不想吃东西了”等主诉，可能对应这一中介链上的不同位点：部分可能对应内感受状态改变下的主观价值重评，另一些可能反映源于回避学习的线索反应性降低或动机抑制。因此，表面上相似的临床主诉可能映射到不同的中介过程，凸显了在研究和临床评估中区分感官、喜好和渴求的重要性。该中介通路也可能具有时间维度。治疗早期，胃肠道不适和饱腹感增强等状态信号可能占主导，表现为短期喜好降低或食物回避。随着机体适应，这些效应可能减弱，而对高奖赏食物的动机驱力（渴求）降低可能在至少部分个体中持续存在。因此，研究间效应量和表型表现的差异可能源于观察窗口、终点层级和状态相关混杂控制的差异，而非潜在机制的真实不一致。整合模型并不排除外周感官效应的贡献，而是提供了一个可能的框架，使此类效应可嵌入更广泛的多层级过程中，在某些个体或情境中，该过程可能受中枢价值评价和动机机制的更强塑造。
7 GLP-1RA治疗期间进食体验改变的转化与表型导向启示
GLP-1RA相关的进食体验改变在临床中存在异质性，其意义可能因个体易感性和治疗阶段而异。患者报告的主诉常跨越多个领域，包括感官感知、进食愉悦感和对食物的兴趣。若不对这些体验进行区分，可能被笼统标记为“味觉异常”，导致机制解读和临床决策的精确度下降。以下要点旨在作为当前框架的转化启示，而非正式的指南推荐。
7.1 跨感官、享乐和动机层级解读患者报告的“味觉改变”
GLP-1RA治疗期间患者报告的“味觉改变”可能涵盖食物相关加工的多层级，而非单一的统一异常。部分以特定味觉质量强度改变或识别障碍为中心的主诉，更符合感官层级的改变；相比之下，报告进食期间食物“不那么令人愉悦”更接近 altered享乐评价（喜好），而陈述“我不想吃东西了”或“即使看到食物也不那么诱人了”则与动机显著性降低（渴求）更一致。这种区分至关重要，因为表面上相似的主诉可能源于不同机制，不应被解读为味觉功能障碍的等效证据。
7.2 终点解读与功能相关性的转化启示
从转化角度看，主要挑战不仅在于进食体验改变是否发生，更在于如何跨终点层级进行解读。主观报告的“味觉改变”不一定指示味觉功能的原发损伤，尤其是当其伴随恶心、早饱、反流、口干或更广泛的味觉感知改变时，许多此类报告可能更符合状态依赖的食物重评或线索驱动动机降低。其实际相关性较少取决于主诉本身，而更多取决于是否与食物选择改变、总摄入量减少或治疗依从性相关。因此，区分感官、享乐和动机表型可改善对患者报告结局和机制研究的解读。
7.3 时间动态与适应
GLP-1RA治疗期间进食体验改变的解读也可能取决于时间进程。治疗早期，胃肠道不适、饱腹感增强和其他内感受状态信号可能占主导，促成食物吸引力短暂降低或对特定食物的回避。随时间推移，部分早期效应可能随适应而减弱，而对高奖赏食物线索的反应性降低可能在部分个体中持续存在。这种时间维度具有重要意义，因为早期的厌恶抑制与后期的动机下调在机制上不太可能完全相同，即使两者在临床上均表现为对食物兴趣降低。能够区分这些阶段的纵向评估框架，可能对理解治疗反应的个体间变异至关重要。
7.4 不同应答表型的临床解读
从临床角度看，GLP-1RA治疗期间患者报告的进食体验改变应结合主导应答表型进行解读，而非假定其为统一的治疗效应。在典型应答者中，食欲减退、食物线索反应性降低、高能量食物偏好下降和体重减轻可能反映了饱腹感、内感受状态和食物价值评价的协调性改变。相比之下，体重减轻有限或食欲持续存在时，应评估药物暴露、剂量递增、胃肠道耐受性、依从性、治疗中断、合并用药、膳食代偿和进食的行为驱动因素，这与早期应答有助于识别更可能实现临床意义长期体重减轻患者的证据一致。报告持续渴求、情绪性进食、暴食样进食或持续摄入高适口性食物，可能提示尽管药物增强了饱腹感，动机性或情感性进食通路仍保持活跃。这种表型导向的方法有助于避免过度简化的解读：体重减轻极少的患者不应自动被视为不依从，报告无明显“味觉改变”的患者仍可能经历食欲减退、餐量减少或线索驱动渴求降低。反之，持续食欲、持续渴求或体重反弹可能提示心理、行为、环境或治疗暴露因素正在抵消饱腹感相关效应，尤其是停药或中断治疗后可能发生体重反弹。区分感官、喜好、渴求和稳态应答模式可改善临床沟通、营养咨询和个体化治疗计划，这与强调药物联合生活方式和行为管理的肥胖药物治疗指南一致。
8 研究空白与未来方向
当前关于GLP-1RAs如何影响进食体验的研究仍较为零散，结果的可比性不足。研究在使用的终点、随访长度和数据分析方法上存在差异，增加了解读难度。此外，大多数研究仅聚焦于单一层级，如感官改变、喜好或渴求，或仅在单个时间点评估患者。因此，对这些不同层级如何随时间相互作用的理解仍然有限。尽管现有研究提示GLP-1RAs可影响进食体验，但其潜在机制、时间进程和个体差异仍未完全明确。当前的关键挑战已不再是GLP-1RAs能否改变进食体验，而是如何更精确地定义这些效应、追踪其随时间的变化轨迹，并解释其在患者间的差异。
8.1 终点层级与测量标准化
当前研究在终点选择上存在显著异质性，部分聚焦于味觉敏感性和味觉质量识别等感官测量，另一些聚焦于主观享乐评价，还有一些聚焦于食物渴求或动机驱力。然而，这些终点对应不同的功能层级，其神经机制和行为的意义并不相同。若不加以明确区分，将这些结局笼统归类为“味觉改变”可能导致解读混乱。例如，心理物理改变的缺失不排除喜好或渴求的改变；反之，渴求降低也不一定意味着感官输入的损伤。此外，测量工具在敏感性、重现性和状态相关混杂控制上存在差异，进一步增加了研究间比较的难度。未来研究的优先事项是在研究设计阶段明确界定终点的功能属性，并在可行的情况下并行测量感官、喜好和渴求。
8.2 人类fMRI研究的方法学局限性
除终点异质性外，方法学局限性也制约了人类功能性磁共振成像（fMRI）证据在此背景下的解读。尽管fMRI研究提供了有价值的无创证据，提示GLP-1RA治疗可能改变对食物相关线索的神经反应，但fMRI主要测量血氧水平依赖信号作为神经活动的间接指标，因此无法确定GLP-1RAs是直接作用于特定的中枢GLP-1R表达神经元群，还是通过外周生理学、内感受状态、胃排空或恶心相关信号的改变间接发挥作用。此外，fMRI的时间分辨率受限于血流动力学反应，远低于动物电生理、光遗传学或化学遗传学研究中可达到的毫秒级神经分辨率，这使得人类fMRI难以解析从食物线索感知到预期动机、享乐评价和摄入后反馈的快速时间序列。另外，大多数食物线索fMRI范式依赖于视觉食物图像或预期奖赏任务，可能无法完全捕捉真实进食行为涉及的多感官和消费过程。重要的是，“食物奖赏”并非单一构念，享乐性“喜好”、动机性“渴求”、 incentive显著性和线索诱导的渴求可能涉及部分分离的神经机制。因此，奖赏相关区域的活性改变不应直接等同于味觉感知、享乐体验或食物偏好的改变。未来研究应将标准化的食物线索范式与明确的喜好和渴求行为测量、内感受和恶心相关反应评估以及纵向或药理学设计相结合，以更好地阐明中枢GLP-1信号对人类味觉、食欲和奖赏加工的因果贡献。
8.3 个体间变异性、无应答者、非典型应答与终点依赖性效应
尽管GLP-1RAs在群体水平上显示出广泛一致的减重疗效，但其对进食体验的影响在个体间存在显著差异。部分患者报告食物兴趣显著降低或膳食偏好改变，而另一些则变化甚微。重要的是，这种异质性不仅限于体重减轻幅度，还可能包括治疗应答有限、食欲持续、体重反弹，罕见情况下甚至包括食欲和食物摄入的矛盾性增加。例如，司美格鲁肽2.4 mg在3期试验中可产生临床意义的群体平均体重减轻，但少数治疗参与者未达到常规应答阈值。类似地，利拉鲁肽3.0 mg的早期应答分析显示，早期无应答者的长期体重减轻显著较弱。STEP 1延伸研究中司美格鲁肽停药后的体重反弹进一步提示，治疗相关的食欲和体重调节改变在停药后可能不会均匀持续。罕见的病例报告显示，司美格鲁肽治疗期间出现矛盾性食欲增加和进行性体重增长，提示在选定个体中，行为和心理因素可能抵消预期的厌食效应。现有文献也并非完全一致支持GLP-1RAs一致降低食物奖赏、享乐喜好或动机驱动的简单模型。较长期的利拉鲁肽fMRI数据未在主要分析中显示食物线索相关脑激活的一致降低，校正体重或BMI后反而显示对食物线索的右眶额皮层激活增加。类似地，一项兼容MRI的味觉计研究发现，利拉鲁肽诱导的体重减轻并未伴随进食期间自我报告或神经证据显示的明确食物相关喜好降低。临床前数据也提示存在情境依赖性：慢性司美格鲁肽可减少大鼠的普通饲料摄入和体重，但在特定测试条件下增加低至中等浓度蔗糖溶液的摄入。这些发现提示，GLP-1RA相关的进食体验改变应被解读为异质性、终点依赖性和情境依赖性的，而非对奖赏或动机的统一抑制。大多数当前研究基于平均群体效应，未对反应模式进行系统分类。例如，哪些个体更可能出现早期状态依赖性反应，哪些更可能表现出持续的动机驱力降低，哪些患者尽管接受治疗仍可能表现为应答有限、食欲持续、体重反弹或矛盾性食欲反应，目前仍不清楚。潜在的贡献因素可能包括基线奖赏敏感性、情绪性进食倾向、代谢状态、糖尿病状态、用药依从性、胃肠道耐受性、既往饮食模式和更广泛的心理背景，但这些变量尚未被系统整合。下一步的有益尝试将是整合行为、生理和神经影像学数据，以更可靠地识别具有临床意义的应答亚型及其预测因子，为更个体化的治疗计划提供参考。
8.4 进食体验反应的心理与行为调节因子
心理和行为因素可能是GLP-1RA治疗期间进食体验反应的重要调节因子，有助于解释为何食欲、食物奖赏和食物动机的改变在个体间并不一致。情绪性进食、暴食倾向、精神疾病共病、习得性进食行为、奖赏敏感性和基线饮食模式都可能塑造患者对GLP-1RA诱导的饱腹感、恶心、食物偏好和享乐评价改变的认知和反应。现有证据提示，GLP-1RAs可能影响暴食症状和进食障碍相关心理病理学，但效应存在异质性，且强烈依赖于研究设计、行为背景和患者表型。一项利拉鲁肽联合强化行为治疗的探索性试验观察到，短期内在饮食去抑制、进食障碍心理病理学和体型关注方面有所改善，但组间差异在52周时已无统计学意义，且总食物渴求组间无差异。类似地，一项针对暴食障碍的试点随机试验显示，利拉鲁肽的体重减轻幅度大于安慰剂，但客观暴食发作和减少和暴食缓解率组间无显著差异，提示体重减轻与暴食改善未必平行改变。反之，一项开放性回顾性队列报告称，接受司美格鲁肽治疗的患者暴食量表评分降低更显著，近期综述也提示GLP-1RAs对暴食行为具有潜在获益，但大规模盲法安慰剂对照试验仍有限。同时，对于当前或既往存在进食障碍或精神疾病共病的患者需谨慎，因为GLP-1RAs理论上可能根据个体背景改善、维持或加重进食障碍症状。因此，心理和行为变量不应仅被视为背景特征，而应被视为治疗反应的潜在调节因子。未来研究应在评估味觉感知、饱腹感、恶心、喜好、渴求和体重结局的同时，前瞻性评估情绪性进食、暴食症状、精神疾病共病、奖赏敏感性、习得性饮食模式和基线食物偏好，这有助于识别可预测GLP-1RA治疗不同进食体验反应的、具有临床意义的心理或行为表型。
8.5 拓展至双重、三重激动剂及基于胰淀素的共激动剂疗法
双重和多激动剂疗法（如GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体激动剂替尔泊肽）的出现，对该框架的普适性提出了重要问题。尽管这些药物显示出更强的减重疗效，但其对进食体验和食物奖赏的影响仍未得到充分表征。GIP信号参与中枢和外周代谢调节，可能以不同于或与GLP-1信号互补的方式与奖赏通路相互作用。因此，双重激动剂可能对享乐评价和 incentive动机产生叠加或独特的效应。除GLP-1/GIP双重激动外，瑞他鲁肽等三重激素受体激动剂通过单分子同时激活GIP、GLP-1和胰高血糖素受体，进一步拓展了该框架。尽管瑞他鲁肽在肥胖成人中显示出显著的减重疗效，但食欲减退、食物奖赏改变、能量消耗增加和胰高血糖素相关代谢效应的相对贡献仍未完全明确。重要的是，三重激动剂是否在中枢奖赏回路上产生独特效应（包括VTA-NAc-OFC相关通路的食物线索反应），仍有待直接验证。与此同时，以长效胰淀素类似物卡格列肽及其与司美格鲁肽的联合为代表的基于胰淀素的共激动剂策略，引入了额外的饱腹感相关信号轴。卡格列肽通过胰淀素和降钙素受体系统发挥作用，近期证据提示其降低体重的效应至少部分通过脑内胰淀素受体1和3信号介导。由于胰淀素信号与餐终末、饱感和脑干-下丘脑摄食调节密切相关，胰淀素-GLP-1共激动可能通过部分重叠但并非完全等同于经典GLP-1R激动作用的机制重塑进食体验。这些新兴疗法因此需要直接评估味觉感知、饱腹感、恶心、食物偏好、喜好和渴求，而非仅从GLP-1RA数据进行外推。GLP-1RAs提出的感官-喜好-渴求分离在双重、三重激动剂和基于胰淀素的共激动剂治疗下是否维持、增强或改变，目前仍不确定。解决这一问题对于机制细化和肥胖管理中更明智的治疗选择均具有重要意义。
8.6 当前证据基的局限性
需承认当前证据基的几个局限性。大部分可用的人类证据为观察性、继发性或探索性性质，且许多研究并非专门设计用于区分感官功能、享乐喜好、动机渴求和更广泛的膳食行为。现有研究在人群、药物类型、剂量、治疗持续时间、随访窗口、终点定义和胃肠道症状或其他状态相关混杂控制上也存在显著差异。此外，患者报告的“味觉改变”和食物偏好结局常未使用标准化工具测量，增加了研究间比较的难度。最后，尽管神经影像学和行为研究提供了重要的机制线索，但通常无法在人类中确立GLP-1RA暴露、中枢奖赏回路调节、喜好或渴求改变与长期进食行为之间的因果关系。这些局限性进一步支持将感官-喜好-渴求框架视为概念模型，并需在纵向多模态研究中对其进行前瞻性检验。
9 结论
GLP-1RA相关的进食体验改变不应简化为统一的味觉异常模型。当前证据更符合一个多层级过程：味觉通路内的外周调节、味觉与内感受信号的脑干整合以及食物价值评价的中枢改变相互作用，共同塑造治疗期间的进食体验。在该框架下，许多患者报告的“味觉改变”更合理的解释是反映享乐评价改变或动机显著性降低，而非基础味觉功能的稳定原发障碍。因此，感官-喜好-渴求框架可能为解读当前发现的异质性提供更精准且符合生物学基础的方法。重要的是，GLP-1RA治疗期间的进食摄入减少可能源于重叠但非等效的机制，包括稳态抑制、内感受状态依赖的重评和食物线索价值的奖赏相关下调。区分这些过程对于解读机制研究和患者报告结局至关重要。相应地，感官-喜好-渴求框架应被视为解读GLP-1RA相关进食体验表型的概念性和假设生成结构，而非经过验证的因果模型。未来研究应优先考虑纵向多模态设计，并行评估感官功能、享乐反应、动机驱力和状态相关症状。此类方法将有助于确定进食体验改变何时反映短暂的适应性效应、具有临床意义的营养后果、食物奖赏的持续重塑，或接受GLP-1RA治疗个体中这些过程的不同组合。
