银二胺氟化物预防放射性龋齿的有效性

《The Journal of the American Dental Association》：Effectiveness of silver diamine fluoride in preventing radiation-induced caries

　　

背景放射性龋齿（radiation-induced caries, RIC）是头颈癌放疗的主要并发症。本研究评估了专业涂布的38%银二胺氟化物（silver diamine fluoride, SDF）在预防冠部和根部RIC中的有效性。方法在这项随机、单盲、安慰剂对照试验中，56名患者在放疗前、放疗后1个月和3个月分别接受局部38% SDF或安慰剂涂布。主要结局是龋齿增量，以1、3、6个月时新的龋坏、因龋缺失或充填牙面数衡量。次要结局为刺激性唾液流率、缓冲能力、牙龈指数和口腔健康相关生活质量。结果36名参与者完成了至少1次随访（18名SDF组，18名安慰剂组）。参与者平均（标准差）年龄为61（13）岁，多数为男性（78.0%）。在3个月（1.0 vs 2.0；P = .027）和6个月（2.0 vs 3.0；P = .030）时，SDF组的中位龋齿增量显著更低。3个月时，SDF组47.1%的参与者未出现新病变，而安慰剂组仅为5.9%（P = .017）。两组刺激性唾液流率均显著下降，但组间无差异。牙龈炎症或生活质量指标未见显著差异。结论尽管存在严重唾液分泌减少，局部38% SDF仍能降低RIC进展，支持其作为接受头颈放疗患者的一种实用的椅旁预防性干预措施。实际意义由于SDF快速、专业涂布且不依赖患者依从性，它可能成为放疗前后口腔护理方案的重要补充。该临床试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT05403125。

**论文解读：银二胺氟化物预防放射性龋齿的随机对照试验**

**研究背景与问题**

放射性龋齿（radiation-induced caries, RIC）是头颈癌放疗后最具破坏性和持续性的口腔并发症之一。与常规龋齿不同，RIC进展迅速，常在放疗后数月内出现，若未有效管理，可导致广泛的牙体破坏和早期牙齿丧失。Moore等研究人员的系统综述显示，放疗后龋齿发生率的合并估计值为29.0%至37.0%，长期患病率在治疗7年后接近74.0%，凸显了该疾病的慢性进行性特征。尽管已有大量研究，RIC仍是一个未解决的临床挑战，干预性证据有限，且缺乏针对其独特表现（包括颈部破坏、牙尖和切缘受累、釉质分层和牙冠截断）的诊断方法。早期病变可能表现为光滑、暗色、坚硬，可能掩盖正在进行的脱矿和结构破坏。放疗还进一步诱导釉质和牙本质的结构损伤，包括显微硬度降低、微裂纹形成以及釉质-牙本质界破坏，加速病变进展。

传统的预防策略，包括处方含氟牙膏、定制托盘、饮食咨询和抗菌漱口水，在该人群中显示出有限且不一致的效果。放疗诱导的唾液分泌减少（hyposalivation）降低了钙和磷酸盐的可用性，削弱了氟化物介导的再矿化，而家庭护理方案常因口腔黏膜炎、口干症、味觉障碍和心理社会负担而依从性差。口腔菌群向致龋菌群的持续转变进一步加剧了高风险口腔环境。

银二胺氟化物（silver diamine fluoride, SDF）因其在阻止活动性龋损（尤其是涉及牙本质洞的病变）方面的有效性而被广泛认可。此外，越来越多的临床证据表明，SDF可能通过减少新龋损的发生而具有预防作用，尤其是在高风险人群中。SDF提供高浓度氟化物（44,800 ppm）并结合强效抗菌活性：银离子抑制致龋细菌，而氟化物促进氟磷灰石和含银沉淀物（氟化钙、磷酸银、氢氧化铵）的形成，从而增强对酸攻击的抵抗力。SDF还能抑制胶原降解、增加牙本质硬度并减少生物膜活性，对抗放疗诱导的结构削弱。新近证据进一步表明，局部38% SDF可能减少牙龈炎症和牙菌斑积聚。迄今为止，尚无干预措施在预防冠部和根部RIC方面显示出持续成功。评估SDF作为专业提供预防策略的一部分，可能填补支持性肿瘤护理中的这一空白。

**研究内容与结论**

研究人员开展了一项单中心、随机、单盲、安慰剂对照临床试验，旨在确定专业涂布的38% SDF在6个月内是否比安慰剂更有效地减少新龋损的增量发生。次要目的是评估其对刺激性唾液流率、缓冲能力、牙龈炎症和口腔健康相关生活质量的影响。该研究在美国德克萨斯州达拉斯的德克萨斯A&M大学牙科学院进行，与德克萨斯肿瘤-贝勒查尔斯·A·萨蒙斯癌症中心放射肿瘤科合作，后者作为接受头颈癌放疗患者的转诊来源。研究遵守了赫尔辛基宣言、国际协调会议良好临床实践以及CONSORT 2010报告标准，并获得大学机构审查委员会批准（IRB NCT05403125）。所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。

研究结论：在6个月随访期内，专业涂布的38% SDF显著降低了RIC的进展，尽管两组均出现了严重的唾液分泌减少。SDF组的龋齿增量在1、3和6个月时均显著低于安慰剂组。在3个月时，SDF组47.1%的参与者未出现新病变，而安慰剂组仅为5.9%。这些发现支持SDF作为接受头颈放疗患者的一种实用的椅旁预防性干预措施，其保护作用不依赖于唾液功能。该研究发表于《The Journal of the American Dental Association》。

**主要关键技术方法**

研究人员采用随机、单盲、安慰剂对照设计，在德克萨斯A&M大学牙科学院（样本来源：德克萨斯肿瘤-贝勒查尔斯·A·萨蒙斯癌症中心转诊的头颈癌患者）进行。主要技术方法包括：1）使用国际龋齿检测与评估系统（ICDAS II）进行视觉触觉检查，记录冠部和根部龋损的严重程度并转化为龋失补牙面数（DMFS）以量化龋齿增量；2）采用L?e和Silness牙龈指数评估牙龈炎症；3）使用GC Saliva-Check Stim Kit（GC America）测量刺激性唾液流率和缓冲能力；4）通过欧洲癌症研究与治疗组织核心生活质量问卷（EORTC QLQ）评估口腔健康相关生活质量；5）使用计算机生成的随机化列表进行分组，并由制造商以相同编码容器包装测试药物和对照品以维持分配隐藏；6）统计分析采用Wilcoxon秩和检验、Fisher精确检验及多重插补（MICE算法）处理缺失数据。

**研究结果**

**主要龋齿增量结局**
纳入56名口腔或咽部癌患者（30名SDF组，26名安慰剂组），36名参与者完成至少1次随访（每组18名）。基线DMFS相似（中位数25.5 vs 25.4；P = .622）。SDF组在1个月（中位数0.0 vs 1.0；P = .018）、3个月（1.0 vs 2.0；P = .027）和6个月（2.0 vs 3.0；P = .030）时的龋齿增量显著更低。多重插补分析结果一致。在1个月（72.2% vs 23.5%；风险差15.0%-73.0%；P = .007）和3个月（47.1% vs 5.9%；风险差0.1%-66.0%；P = .017）时，SDF组无新龋的参与者比例显著更高。

**次要结局**
两组刺激性唾液流率在所有随访时间点均显著下降（P < .05），但组间无差异（基线P = .608；变化值P值分别为.592、.815、.639）。牙龈指数评分组间无差异，随时间变化不显著（P > .05）。缓冲能力组间无差异，但安慰剂组在1个月和3个月时出现显著组内下降（P < .05）。口腔健康相关生活质量总体症状水平较低；基线时SDF组报告更多颈部肿胀和体重减轻（P < .05），而6个月时安慰剂组报告口腔疼痛减轻更多（中位数变化-8.4 vs 0.0；P = .039）。

**不良反应**
未观察到或报告与治疗相关的不良或意外事件，无参与者因治疗相关不良事件退出。观察到SDF的特征性变色，但参与者未将其报告为担忧。

**讨论与结论**

讨论部分指出，研究结果支持专业涂布38% SDF可降低头颈癌放疗患者RIC发生率的假设。在1、3、6个月时SDF组龋齿增量显著降低，多重插补分析结果一致，增强了观察效应的可信度。SDF在1个月和3个月时提供显著早期保护，而安慰剂组病变快速进展符合RIC的临床特征。SDF的保护作用独立于唾液功能，即使两组均出现严重唾液分泌减少，SDF组龋齿增量仍更低。机制上，SDF通过矿物质沉积、抗菌活性和抑制蛋白水解酶来对抗放疗诱导的结构削弱，在口干症条件下具有持续活性，可能优于仅依赖氟化物的策略。尽管两组均使用高氟牙膏并接受口腔卫生强化和饮食咨询，安慰剂组仍出现快速龋齿进展，凸显了专业提供且不依赖患者依从性的干预措施的必要性。与氟化物清漆（fluoride varnish, FV）相比，SDF提供高浓度氟化物和银离子的抗菌效应，具有深层渗透和持续释放特性，支持持久的抗菌活性和抗脱矿能力。在牙龈健康和生活质量方面未观察到显著差异，生活质量主要受癌症相关因素影响。该初步试验提供了可行性和效应量估计，为未来多中心研究奠定了基础。局限性包括：SDF染色可能导致的检测偏倚（因同一临床医生进行涂布和评估）、小样本量、缺乏牙菌斑指数数据以及随访仅6个月。

**研究结论**
在该随机初步试验的局限性内，研究结果应谨慎解读，可能无法推广至研究样本之外。专业涂布的38% SDF在6个月内显著降低了RIC的进展，尽管存在显著的唾液分泌减少。RIC在放疗后快速发生，且使用传统氟化物策略（包括家庭护理和专业涂布FV）难以预防，尤其在口干症条件下。在此背景下，SDF提供了独立于唾液功能的有意义的龋齿保护。由于SDF涂布快速、专业提供且不依赖患者依从性，它代表了放疗前后口腔护理方案的一个实用补充。