PPP2R2C通过上调糖酵解酶的TCP1依赖性蛋白质折叠，促进有氧糖酵解，并在肺腺癌中引发培美曲塞耐药性

《Respiratory Research》：PPP2R2C promotes aerobic glycolysis and mediates pemetrexed resistance in lung adenocarcinomas by upregulating TCP1-dependent protein folding of glycolytic enzymes

　　

摘要

背景

肺腺癌因其易早期转移以及普遍存在化疗耐药性而具有高致命性。本研究揭示了一条连续的信号通路，该通路从PPP2R2C表达上调开始，进而引发代谢重编程，最终影响肺腺癌的恶性进展及化疗耐药性。

方法

采用GEPIA分析方法检测非小细胞肺癌中PPP2R2C的表达情况。通过shRNA介导的方式下调PPP2R2C后，检测NCI-H1299和A549细胞的增殖、迁移、凋亡及糖酵解活性。在注射LV-shPPP2R2C或对照载体四周后观察皮下肿瘤形成情况，随后进行H&E染色以及PPP2R2C和Ki67的免疫组化分析。

结果

临床分析显示，PPP2R2C在肺腺癌中高度表达，且与预后不良、淋巴结转移及疾病晚期相关。体外实验中，下调PPP2R2C可抑制细胞增殖和迁移并促进凋亡。从机制上看，PPP2R2C通过上调分子伴侣TCP1来确保糖酵解酶的正确折叠，从而推动瓦博格效应。阻断TCP1或糖酵解过程（使用2-DG）可消除PPP2R2C带来的生存优势及培美曲塞耐药性。体内实验也证实，下调PPP2R2C或TCP1同样能抑制肿瘤生长并恢复化疗敏感性。

结论

总之，本研究阐明了一种新的机制：PPP2R2C通过调控依赖TCP1的蛋白质重折叠来增强糖酵解，进而推动肺腺癌的进展及化疗耐药性的形成。因此，该研究为将这一通路作为潜在治疗靶点提供了有力依据。