一种基于高维稀疏小样本微生物数据与图结构的疾病预测方法

《Journal of Computational Science》：A disease prediction method based on high-dimensional sparse small-sample microbial data and graph structure

　　摘要：在人口老龄化及慢性疾病负担日益加重的全球健康背景下，疾病预测是优化医疗资源分配和实现精准预防的核心手段。人工智能技术与高通量测序的结合为解析微生物与疾病之间的关联提供了新思路。针对现有模型难以有效捕捉样本间潜在相关性，以及罕见病预测中存在的维度高、数据稀疏、样本量少等问题，本文提出一种基于多样本-特征图和样本图的改进型多层感知器模型。该模型首先根据曼哈顿距离为所有特征构建多样本-特征图，再通过图卷积学习这些图的嵌入表示，以此作为多层感知器第一层的参数。同时，为纳入样本间的关联关系，该模型利用余弦相似度并结合网络增强去噪方法构建样本图，再通过图卷积学习样本图的节点嵌入表示，将其作为多层感知器的补充输入特征。实验结果表明，对多层感知器第一层进行参数化有助于缓解过拟合问题；图结构能够提升预测性能；而引入样本图则进一步增强了模型的预测能力。在与炎症性肠病、结直肠癌、肥胖症、肝硬化、2型糖尿病及欧洲女性2型糖尿病相关数据集的对比中，该模型的AUC值分别比最优基准模型高出4.3%、3.3%、9.6%、2.3%、4.2%和10.6%，展现出显著更优的预测性能。

引言：全球范围内的人口老龄化、慢性疾病负担加重以及医疗资源压力，共同推动了医学模式向“预测与预防”方向的转变。人工智能与多组学技术（基因组学、蛋白质组学、代谢组学等）的整合已成为推动这一变革的核心力量。作为精准医疗的重要支柱，疾病预测模型通过早期风险预警优化医疗资源分配，并为制定个性化干预策略提供科学依据。在这一转型过程中，作为多组学研究的重要分支，对人体微生物组的系统分析为构建疾病预测模型提供了新的生物标志物支持。人体微生物组指的是与人类宿主相关的所有微生物，包括细菌、病毒和真菌[1]。研究表明，微生物组失衡与多种人类疾病密切相关，如急慢性疾病、局部感染和系统性疾病。其中，肠道微生物组作为人体内规模最大、功能最复杂的微生态系统，已被证实通过代谢调节和免疫稳态维持等机制，深度参与炎症性肠病[2]、2型糖尿病[3]、肝硬化[4]、结直肠癌[5]以及自闭症[6]等跨系统疾病的发病过程。这类“微生物-宿主”相互作用所带来的广泛影响，使其成为构建疾病预测模型的关键生物信息来源。16S rRNA测序和鸟枪法宏基因组测序[7]等高通量技术突破了传统培养方法的局限，能够全面分析微生物的组成和功能特性，从而构建物种-样本丰度矩阵。与16S rRNA测序相比，鸟枪法宏基因组测序能够以更高分辨率准确识别物种级特征，为疾病诊断提供丰富的数据支持。在精准医疗研究中，揭示微生物组特征与疾病之间的内在关联机制是疾病预测的核心目标。目前，借助传统的机器学习和深度学习技术，研究人员通过挖掘微生物群落结构及功能代谢途径特征，构建了多种疾病预测模型，为早期诊断提供技术支撑。传统机器学习方法依赖特征工程和交叉验证框架，通过优化特征选择来提升模型鲁棒性。例如，MetAML框架将物种丰度和菌株标记作为随机森林和支持向量机的输入，其在识别肝硬化和结直肠癌等疾病方面表现出较高准确性[8]；MetaDP平台通过单变量t检验筛选特征，并结合支持向量机实现肠易激综合征的预测[9]；Hacilar等人比较了最小绝对收缩和选择算子回归以及最小冗余最大相关性等方法，发现它们能够提升炎症性肠病的预测性能[10]；Aryal等人在心血管疾病研究中通过线性判别分析筛选微生物特征，并结合随机森林和支持向量机模型实现风险预测[11]。然而，这些方法存在技术瓶颈：难以捕捉高维稀疏数据中的非线性关联；单变量特征选择可能忽略群落间的交互信息；且缺乏宿主因素（如人口统计学特征）的分析，会影响对微生物特征独立贡献度的判断，从而限制了生物学解释的深度。深度学习方法则可通过端到端架构实现自适应的特征挖掘。MetaNN框架利用负二项分布生成合成样本，结合多层感知器和卷积神经网络提升疾病表型的分类性能，但它缺乏分析特征重要性的能力，也无法明确识别关键的微生物生物标志物[12]。Met2lmg方法将微生物丰度编码为“微生物图像”，基于系统发育树或相关性排序构建空间结构，并利用卷积神经网络捕捉共生模式，其性能优于传统模型，但该方法依赖于先验知识及主观的颜色映射，可能导致信息丢失[13]。TaxoNN整合了微生物的分类层级结构，对操作分类单元进行分层聚类并训练独立的卷积神经网络，再融合特征以提升肝硬化预测性能，但其计算复杂度高，且难以确定关键的操作分类单元组合[14]。PopPhy-CNN将系统发育树与丰度数据相结合，通过二维矩阵编码进化关系以优化糖尿病预测，但系统发育树建模忽略了重要的距离信息[15]。DeepMicro使用自编码器提取深层特征并降低数据维度，但特征压缩可能导致信息丢失[16]。gMic和iMic模型分别采用图卷积网络和图形策略处理稀疏数据，提升时间序列建模能力[17]，但其性能依赖于树结构及排序策略的准确性，容易受到标注偏差的影响。总体而言，传统机器学习模型（如支持向量机、随机森林）难以处理高维稀疏微生物数据中的复杂非线性关系。而标准多层感知器等深度学习模型由于存在大量无约束参数且初始化为随机值，缺乏生物学或结构上的先验信息，在小样本场景下容易发生严重过拟合。现有的基于图的方法也存在明显缺陷：首先，大多数方法仅构建单一模式的图结构，分别独立建模样本间或特征间的关联，近期研究指出，对于微生物组数据中固有的双重样本-特征关联，其联合建模仍较为有限[18]；其次，主流的基于图卷积网络的方法依赖预定义的系统发育树或人工排序策略来构建图结构[19]，虽然这些策略能够编码进化先验，但可能会引入标注偏差，且无法完全保留超出系统发育拓扑结构的样本特异性微生物丰度信息；第三，这些方法缺乏针对高维稀疏微生物组数据构建图的有效的去噪策略，直接从原始数据构建相似性图会生成大量弱连接和噪声边，导致图结构连接不可靠。基于微生物组学的疾病预测依赖于高通量测序技术产生的大量操作分类单元构成的核心数据集，但这一领域面临着由微生物数据集固有特性带来的多重挑战：由于样本采集成本高昂且操作复杂，罕见病预测的样本量极为有限[20]；微生物物种的数量远远超过可用样本的数量，从而导致维度灾难，使得潜在规律难以显现，阻碍了对微生物与疾病关系的准确建模，同时增加过拟合风险[21]；微生物数据具有高度稀疏性，许多操作分类单元在单个样本中不存在或丰度极低，这降低了模型性能，因为很难区分噪声和真正的生物学信息[21]；此外，大多数传统机器学习方法未能充分考虑样本间的关联及其对预测的潜在影响，这也大大降低了预测精度[22]。本文的研究目的是解决基于图引导的深度学习在微生物组疾病预测中存在的三个相互关联的关键问题：（1）由于多层感知器第一层存在大量无约束参数，且初始化为随机值，缺乏生物学先验信息，因此在高维稀疏的小样本微生物数据中，这类模型容易发生严重过拟合；（2）现有的基于图的微生物预测模型仅能建模一种类型的关联（要么是样本间关联，要么是特征间关联），无法捕捉对微生物数据分析至关重要的样本-特征关联和样本-样本关联这两种关联类型；（3）针对稀疏微生物数据构建图时容易产生噪声，且大多数现有方法缺乏有效的去噪策略，从而导致图结构不可靠，模型性能下降。为解决上述问题，本文提出了一种基于多样本-特征图和样本图的改进型多层感知器模型，即GGMLP。该模型的整体架构如图1所示。首先，针对每个特征（即微生物物种），根据曼哈顿距离分别构建图结构，并以类似独热编码的方式对节点特征进行编码，从而得到多样本-特征图。随后，应用图卷积网络学习所有样本-特征图的图嵌入表示，这些图嵌入表示被用作多层感知器第一层的初始参数。接着，通过计算余弦相似度来量化样本间的相似性，再结合网络增强方法进一步强化样本间的相似性，从而构建更为稳健的图结构。以微生物相对丰度作为节点特征，即可得到样本图。然后，利用图卷积网络强大的特征捕获能力，挖掘样本间的复杂关联关系，学习得到样本图节点表示矩阵，该矩阵可作为多层感知器的补充输入特征。最后，将微生物相对丰度矩阵和图节点嵌入表示矩阵同时作为输入送入多层感知器。GGMLP框架的贡献可总结为以下几点：（1）双图融合：同时建模特征间和样本间的关联，全面捕捉微生物数据的复杂性；（2）图引导初始化：利用特征图约束多层感知器的第一层，有效缓解高维小样本环境下的过拟合问题；（3）去噪图构建：通过集成网络增强方法强化样本图，确保模型能够从有意义的结构信号而非噪声中学习。这些设计理念使得GGMLP成为基于图引导的深度学习在微生物组疾病预测领域的一种新颖且有效的范式。

数据集构建：本文使用了六个公开的人类肠道宏基因组数据集，这些数据集涵盖了多种疾病，包括炎症性肠病、肥胖症、中国人群2型糖尿病、欧洲女性2型糖尿病、肝硬化以及结直肠癌。每个数据集都包含一定数量的疾病样本和健康样本。所有数据样本均来自MetAML[8]，如表1所示，共计1156个样本。所有原始数据均通过标准化的宏基因组分析获得。

参数选择：为确定图嵌入的维度，本文分析了六种疾病数据集在不同图嵌入维度下模型的性能。如表3所示，当图嵌入维度为16时，模型在炎症性肠病、欧洲女性2型糖尿病和结直肠癌数据集上的性能更为优异；而对于肥胖症、中国人群2型糖尿病和肝硬化数据集，图嵌入维度为32时模型性能更好。基于这些研究结果，最终确定采用16维的嵌入维度。

结论：本文提出了一种基于双图融合的疾病预测模型，即GGMLP。为全面评估其性能，本文在六个数据集上开展了深入的性能分析实验。在模型构建阶段，首先构建了多样本-特征图，通过图卷积网络学习图嵌入表示，再将所学参数用于设定多层感知器第一层的参数。随后，结合余弦相似度构建了样本图。马欣：写作——审稿与编辑、监督、调研。利益冲突声明作者声明自己不存在任何可能影响本文所汇报工作的已知财务利益或个人关系。致谢本研究得到了中国国家自然科学基金项目（编号U23A20333）以及山东省自然科学基金项目（编号ZR2024QF033）的支持。张丽娜|陈文凯|刘海荣|杨润涛|马欣中国山东大学空天科学与工程学院，威海264209