综述：重症医学从业者必知的观察性研究常见误区

《Journal of Critical Care》：What every intensivist should know about common pitfalls in observational research

　　

随着大型临床数据库的日益普及，利用此类数据开展研究以解答科学问题的文献数量显著增长。但常被忽视的是，此类研究的适宜分析方法及结果的有效解读，完全取决于所针对的研究问题类型——是描述性、预测性还是因果性。观察性研究的一大常见误区在于未能明确界定研究目的，导致分析与解读在描述性、预测性和因果性范畴间模糊不清，进而引发错误结论。

1. 1.
   医学研究问题的类型
   医学研究问题可分为三类：描述性、预测性和因果性。描述性问题旨在客观描述人群中疾病或结局的分布特征，典型设问包括“是什么？”“程度如何？”“发生于何处？”及“累及哪些人群？”。例如，在住院脓毒症患者中，最常见的合并症有哪些？不同患者亚组的死亡率存在何种差异？此类问题可为资源分配提供依据，并为后续预测性或因果性研究提供假设基础。预测性问题旨在通过构建预测模型或识别与目标健康状态相关的因素，估算特定健康状态的发生风险，可进一步分为预后性研究（预测未来健康状态）和诊断性研究（预测当前健康状态）。例如，既往合并症病史是否与脓毒症患者的院内死亡相关？因果性问题则聚焦于暴露因素的改变对结局的影响程度，例如血管活性药物的使用是否能改善脓毒症患者的预后。三类研究在核心设问、常用表述、协变量调整策略上存在本质差异：描述性问题无需调整协变量，通过亚组分析呈现分布特征更具信息量；预测性问题中，诊断/预后因素研究可通过调整已知预后/诊断因素判断某因素是否与结局独立相关（此类调整变量不称为混杂因素），预测模型研究则需纳入所有提升模型精度的变量，重点关注区分度、校准度及验证；因果性问题必须基于有向无环图（DAG）调整混杂因素，纳入全部混杂因素的优先级高于避免过拟合。
2. 2.
   因果性问题
   针对因果性问题，调整混杂因素是确保结局差异真正归因于暴露的核心环节。有向无环图（DAG）可帮助确定适宜的协变量调整集，同时避免调整治疗后变量。在此过程中，纳入全部相关混杂因素以避免偏倚的重要性远高于对过拟合的担忧。优质因果问题（对决策具有实用价值）的关键在于暴露必须是明确定义的干预措施。“目标试验模拟”框架为此提供了有效路径：通过按随机对照试验的设计思路规划观察性研究，可使因果问题更加聚焦。若研究目的为因果推断，应明确声明该目标，尽管编辑与审稿人常因残余混杂顾虑不建议在结果解读中使用因果性表述。值得注意的是，估计总效应时，对中介变量进行调整会阻断部分因果通路，扭曲效应估计值；而对碰撞变量进行调整则可能引入虚假关联。此类因果结构的界定必须依赖专业知识，无法从数据中直接推导。
3. 3.
   描述性与预测性问题：无需混杂调整
   混杂调整不适用于描述性或预测性问题。对于描述性目的，多变量调整反而会增加结果解读难度。例如，住院脓毒症患者中，既往健康者（定义为年龄<60岁、无合并症、非妊娠）的短期死亡率低于老年或合并症患者（14.6% vs. 20.9%）。若该研究的宏观目标为资源分配（如规划病房容量、出院后护理或专科支持团队配置），此未调整的比较结果可直接提供决策依据。但若进一步调整入院疾病严重程度等多项变量，观察到的模式会发生逆转：既往健康个体看似具有更高的死亡风险。这种转变将目标人群限定为“入院疾病严重程度及其他特征与老年或合并症患者匹配的既往健康成人”，该类人群既不符合临床直觉，也无实际应用场景。当研究目标为构建个体结局风险预测模型时，核心并非“调整”而是纳入所有提升模型精度的变量。必须通过内部验证（理想情况下结合外部验证）评估模型预测性能，避免过拟合并确保性能在新场景中具有普适性。重症医学领域的常用预测模型包括APACHE-IV、SOFA等ICU疾病严重度评分及早期预警系统。机器学习方法可实现预测自动化并提升精度，但常以牺牲透明度和可解释性为代价。若研究目标为判断某因素是否与结局相关，可调整其他预后/诊断因素以评估该因素是否与结局“独立”相关，例如合并症是否与死亡率相关（在年龄等其他已知预后因素的基础上）。由于此类调整变量无需是暴露的原因，故不被称为“混杂因素”。应避免报告调整变量的单个估计值或p值，以防误读。需特别明确的是，回归系数具有统计学意义仅提示存在关联，本身并不能证明模型对新个体的预测能力。尽管诊断/预后因素研究中常使用“预测因子”一词，但其不应等同于预测模型语境下的含义——后者必须在新数据中验证预测性能。此外，诊断/预后因素研究需规避不稳定估计或多重共线性等统计学问题，防止出现虚假强关联。
4. 4.
   避免对预测性与描述性结果进行因果解读
   观察性研究的另一常见误区是对预测性或描述性结果进行因果解读。预测模型的单个系数并不隐含因果关系，诊断/预后因素研究结果同样仅反映关联而非因果。仍以既往健康患者与老年/合并症患者的比较为例，若探究既往健康状况是否与死亡率“独立”相关，调整其他因素（包括下游变量如入院疾病严重程度）具有合理性。如前所述，调整后模式发生逆转，提示既往健康状况与死亡率的独立相关性较弱，其关联性可能主要通过影响入院疾病严重程度实现。然而，这种逆转不可进行因果解读：它并不意味着“较差的既往健康状况具有保护作用”。这是因为入院疾病严重程度属于中介变量：既往健康状况影响疾病严重程度，进而影响死亡风险。若研究目标为估计既往健康状况对死亡率的总效应，调整疾病严重程度会阻断部分因果通路，扭曲效应估计。该案例凸显了在未恰当应用因果假设与方法时，避免使用因果性表述的重要性。
5. 5.
   综述类文献对此议题的重要性
   聚焦观察性研究方法学严谨性的综述类文献，必须清晰区分不同研究目的。例如De Jong等人的研究虽系统阐述了复杂方法学概念，但未明确区分因果性、预测性与描述性目标。该研究一方面讨论过拟合等问题并引用非因果性案例（如既往健康患者与老年/合并症患者的比较研究），另一方面却围绕“金标准RCT”“稳健真实世界证据”“混杂因素”“DAG”等因果术语展开论述。这种概念错位易误导读者，可能导致对观察性研究有效性的误判。类似地，STROBE等观察性研究报告指南及TRIPOD预测研究报告指南，均未明确区分三类研究目的，也未对因果性表述作出警示。这些指南亟需完善以体现此类关键区分。综上，明确界定研究目的为描述性、预测性或因果性，既是规范开展观察性研究的前提，也是准确评判研究结论有效性的基础。