综述：配方产品制造中的双螺杆挤出技术II——热熔挤出

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Twin-Screw Extrusion in Formulated Product Manufacturing II - Hot Melt Extrusion

　　摘要
本文是关于双螺杆挤出技术的系列综述的第二部分。第一部分探讨了双螺杆造粒技术，而本部分则聚焦于热熔挤出技术在制备无定形固体分散体方面的应用，此类分散体可用于提升难水溶性药物的生物利用度。具体而言，本文着重分析从经验驱动的开发模式向基于模型的理性设计模式的转变，这一转变通过多尺度计算框架来实现。该框架结合分子动力学方法预测药物与聚合物的混溶性，同时运用计算流体力学和群体平衡模型构建工艺数字孪生体，还可通过基于生理学的药代动力学建模来预测药物在体内的表现。作为一种制造工艺，热熔挤出技术无需溶剂、具备连续作业能力且易于规模化生产。然而，要成功应用该技术，必须严格控制药物活性成分与聚合物体系在热力学和机械作用下的温度、剪切力及停留时间参数。因此，合理选择聚合物、表面活性剂及增塑剂对于平衡工艺性能、长期物理稳定性及抗重结晶性至关重要。此外，材料选择还应依据混溶性评估工具及玻璃化转变标准来进行。关于提高溶解度、掩盖味道、实现可控或缓释以及3D打印制剂等方面的案例研究，均证明了热熔挤出技术的广泛应用价值，同时也揭示了在药物负载量、挤出物机械强度以及与后续加工步骤的兼容性之间存在权衡关系。从建模角度而言，跨尺度的策略性整合能够提升集成式计算机模拟框架的预测能力，但这依赖于跨尺度模型接口的严格验证，同时还需要高精度的标准化数据以及更低的计算成本以支持高通量应用。最终，本文强调了人工智能与机器学习技术与传统机理建模的结合，认为闭环人工智能系统与稳健的数字孪生体是实现高效、精准制造先进疗法的关键。

引言
目前处于研发阶段的药物候选物中，约有90%存在水溶度较低的问题，这使得难以通过传统剂型实现足够的口服给药效果[1]。无定形固体分散体是一种能够提升难水溶性药物口服生物利用度的有效策略。通过制备过饱和药物溶液，无定形固体分散体可增加可供吸收的表观剂量，进而提升药效。不过，这种高能量状态的无定形结构本质上是不稳定的，若未能妥善稳定，极易发生重结晶现象，这给配方设计带来了重大挑战。无定形固体分散体可通过溶剂法或熔融法制备。溶剂法工艺（如喷雾干燥、共沉淀、冷冻干燥、超临界流体处理）通常包括将药物和聚合物溶解在挥发性溶剂中，随后去除大部分溶剂并经过二次干燥以降低残留物含量[2][3]。这类方法适用范围广，在早期研发阶段能节省材料，但需处理大量溶剂且涉及多个工序[4]。

相比之下，热熔挤出技术作为一种主流的熔融法，可在高温下将药物分子分散或溶解在聚合物基质中，随后迅速固化形成单相无定形体系[5][6]。对于需要较高热稳定性的无定形固体分散体而言，热熔挤出技术具有无溶剂、连续化、可规模化生产的优势，且成本和设备占用空间较小，有利于快速实现技术转移和商业化生产[7]。该技术的主要缺点在于药物成分需承受高温和高剪切力，因此不太适用于熔点较高或热不稳定的药物活性成分。不过，通过添加增塑剂或其他辅料可降低加工温度，但这类添加剂可能会影响最终分散体的玻璃化转变温度或稳定性。因此，究竟选择溶剂法还是熔融法，很大程度上取决于药物活性成分的特性。当药物活性成分能够承受所需的热条件时，热熔挤出技术因其高效性和连续作业优势而更为合适；而对于对热量敏感的药物分子，溶剂法仍然不可或缺。在实际应用中，每种新配方都需要经过精心选择材料和优化工艺，通常还会采用“质量导向设计”方法来平衡各种因素。

在熔融挤出设备中，双螺杆挤出机被广泛用于制药领域无定形固体分散体的生产，而单螺杆挤出机则较少使用。单螺杆挤出机结构简单且耐用，但在粉末进料以及混合分散方面存在不足，容易引发物料结块和滞留问题，限制了其在大规模固体粉末加工中的应用[8]。相比之下，双螺杆挤出机能够提供更高且更易控制的混合强度和停留时间分布，有助于实现更均匀的药物-聚合物分散，并便于更好地控制工艺过程。具有自清洁功能的同向旋转啮合结构因能在螺杆表面实现更强的混合效果和高效的物料更新，而被最广泛地用于无定形固体分散体的大规模生产[9]。除了基本系统设计外，螺杆元件选择、料筒温度分区、进料策略以及扭矩控制共同决定了影响残留结晶度、相均匀性以及最终体内表现的熱剪切工艺特性。同时，双螺杆挤出机的操作也需要谨慎设置：过激的螺杆结构或过大的进料量可能导致局部过热、扭矩过大，甚至物料在模具中滞留。因此，要在保证均匀分散的同时避免物料降解，就必须平衡混合强度与热应力。

双螺杆挤出本质上是一种热机械工艺，物料在封闭的料筒内受到可控的加热和剪切力作用。其核心原理是将原材料持续送入挤出机，在经历一系列物理化学变化后以成品形式排出。这一过程的特点是热能（主要来自外部加热器）与粘性耗散力以及由旋转螺杆提供的机械能之间的相互作用[10]。在热熔挤出过程中，原材料首先被送入料斗，然后进入进料区。通过设定的料筒温度、螺杆旋转以及料筒壁产生的摩擦热，物料被软化并输送至模具中[11]。

挤出性能和无定形固体分散体的质量主要由螺杆转速、进料速率、螺杆结构以及温度分布决定。较高的螺杆转速会提高剪切速率和表面更新速度，从而增强混合效果并缩短停留时间。然而，过高的转速会显著增加粘性耗散和热机械应力，有可能导致药物活性成分或聚合物降解[12][13]。在螺杆转速和结构固定的情况下，提高进料速率会增加料筒内的填充程度，这通常会缩短停留时间，但同时也会增加扭矩需求和模具压力。过度填充可能导致局部物料滞留或模具堵塞，而进料不足则会降低混合效率及温度稳定性。料筒温度分布则影响熔体的粘度及粘性耗散程度。加工温度应设定在混合物的玻璃化转变温度之上，同时低于所有组分的降解阈值。温度过低会导致扭矩过大和设备负担加重，而温度过高则可能引起化学降解并降低药物效力[14]。因此，必须为每种配方确定最佳的温度范围，以确保工艺可行性而不影响化学稳定性。

停留时间及其分布反映了配方在热剪切场中的暴露程度，进而影响残留结晶度、药物活性成分的降解风险以及相均匀性。停留时间及其分布的特征描述是制药领域热熔挤出工艺设计、放大生产及优化的基础[15][16]。现代双螺杆挤出机设计允许对输送元件和混合元件进行模块化配置，还可设置局部加压段和排气装置，以此调节停留时间及其分布。通过协同调整输送元件、混合元件、加压段以及不同区域的温度，现代螺杆设计能够实现理想的停留时间及其分布，从而确保工艺的稳定性。从“质量导向设计”的角度来看，螺杆的几何结构会在工艺特性上留下独特的“特征”。例如，Mati?等人[18]对比了带有三股螺纹的NANO 16型双螺杆挤出机与常规几何结构的ZSE 18型双螺杆挤出机，发现前者由于结构更为复杂，会产生更高的压力和能耗，而后者则具有更高的输送能力。这些由设备结构差异带来的影响会直接作用于工艺开发、放大生产和技术转移过程，同时也有助于保持产品的关键质量属性。

总体而言，双螺杆挤出机的性能取决于由螺杆转速、进料速率、螺杆元件选择以及料筒温度共同决定的热剪切-时间耦合场。这些操作参数会影响熔体粘度、扭矩、停留时间及其分布以及能量输入，进而决定分散质量及降解风险。然而，这些参数之间的相互作用十分复杂，优化其中一个参数往往需要在其他参数之间做出权衡。例如，较高的螺杆转速虽能缩短停留时间，但会增加剪切加热效应。工艺放大仍然面临诸多挑战——较大的挤出机会导致热量和质量传递效率下降，往往使得分散均匀性变差，且实际产量也低于预期。为了解决这一问题，通常需要采用更长的料筒、改进的螺杆结构或降低螺杆转速，而这些改变都会影响停留时间分布。随着过程分析技术、多尺度机理建模以及数字孪生技术的进步，人们逐渐减少了对试错法的依赖，从而实现了更具预测性和效率更高的工艺放大。

作为系列综述文章的第二部分，本文重点探讨了热熔挤出技术在制备无定形固体分散体方面的最新应用进展，以及针对该应用所开发的基于热力学建模和数字化制造的技术工具。第一部分则介绍了双螺杆造粒技术，分析了流场、剪切应力及停留时间如何影响颗粒的大小、密度、孔隙率及机械强度等特性[19]。这两部分内容在研究范围上相互补充，共同构成了首个将双螺杆挤出技术的造粒功能与热熔挤出功能整合在统一理论框架下的系统性综述。与现有的相关综述不同，本文不仅通过系统性的综合分析，为所有应用领域提供了统一的基于模型的多尺度分析视角，还对一些新兴课题进行了深入探讨，如直接粉末型双螺杆3D打印头、透皮热熔挤出、靶向给药、用于每剂量产品检测的在线过程分析技术，以及制约热熔挤出技术用于3D打印的法规与工程层面的因素。

具体而言，本文对热熔挤出技术进行了批判性评价，尤其强调了从经验驱动的配方开发向基于模型的无定形固体分散体设计的转变。本文分析了挤出机内部的热、剪切及停留时间耦合场如何影响残留结晶度、药物-聚合物的混溶性、相均匀性以及长期物理稳定性。同时，本文还介绍了正在重塑热熔挤出工艺设计与配方开发的多尺度计算框架，其中包括分子动力学、计算流体力学、群体平衡模型以及基于生理学的药代动力学建模。文中分析了六类典型的应用场景及其各自的优缺点，同时也指出了当前在跨尺度模型验证、人工智能与机器学习数据质量以及闭环数字孪生制造方面仍存在的尚未解决的问题。

章节节选

**配方设计**
双螺杆挤出工艺的效率，尤其是在热熔挤出应用中，取决于对材料的选择与特性分析，这些材料包括药物活性成分、聚合物以及各种辅料。这些组分的物理化学性质共同决定了工艺的可行性、配方的稳定性以及最终产品的性能。因此，进行全面的材料特性分析对于优化配方、降低降解风险或相分离风险至关重要。在过去二十年中，材料设计方面取得了显著进展……

**通过热熔挤出技术制备无定形材料**
实现这一目标的关键机制包括熔融后的快速冷却、防止结晶的策略，以及解决稳定性问题（如在应力作用下发生的重结晶）。这些方面对于成功制备高性能的无定形固体分散体都具有重要意义。本章将探讨决定目标无定形状态能否实现并得以维持的相关机制，即熔融与快速冷却、结晶抑制等……

**热熔挤出技术的其他应用**
除用于制备无定形固体分散体外，热熔挤出技术还被应用于多种特定需求，如掩盖药物味道、实现缓释效果、个性化生产、透皮给药以及靶向给药[52]。图2总结了热熔挤出技术在药物递送领域的多种应用，体现了其在这一领域的广泛用途。

**热熔挤出技术中的多尺度材料建模与智能配方设计**
通过热熔挤出/双螺杆挤出技术实现配方设计的理性化，本质上依赖于对材料在不同尺度上的性质及其相互作用的全面理解。多尺度材料建模通过整合从量子化学和原子层面到连续介质及热力学层面的各类计算工具，来解决这一问题。这些计算工具在分子层面、热力学层面以及应用层面之间的层次化整合，已在相关研究中得到了图形化展示……

**热熔挤出工艺的复杂流场与多物理场问题**
热熔挤出过程中的复杂流场及多物理场现象是工艺开发过程中的主要挑战之一。数字孪生技术通过基于物理原理的工艺模型创建虚拟副本，使工程师能够在计算机上设计和优化热熔挤出工艺，从而将原本依赖经验的工艺开发转变为具有预测能力的科学方法。用于理解热熔挤出工艺并构建数字孪生的多精度建模框架如图4所示。

**从统计模型到人工智能驱动的设计**
前文提到的多尺度建模工具能够生成大量数据并提供深刻的机理洞察。本章将探讨如何利用这些输出结果发展出更为先进的计算方法。内容将从统计技术及机器学习的基本原理开始介绍。接着，文章探讨了人工智能/机器学习的应用方式、其在连续制造中的优势、典型案例研究、数据集要求以及跨尺度验证策略。这些策略共同构成了应对工业转化过程中的挑战与机遇的方案。将热熔挤出技术从实验室技术转化为用于非晶固体分散体生产的常规工业生产平台，仅仅证明某些药物-聚合物系统的可行性是不够的。实现稳健的规模化生产需要不仅了解现有的各种障碍，还要深入理解相关机制，并结合适当的建模方法、实验手段以及过程分析技术。此外，还需要明确区分不同因素的影响。在本研究中，作者探讨了热熔挤出技术的热力学过程特性。螺杆设计、料筒温度、螺杆转速和进料速率共同决定了系统的热剪切-时间响应、停留时间分布以及特定机械能，而这些因素又会影响非晶态的形成以及规模化生产过程中的降解行为。在热熔挤出过程中，材料选择至关重要：必须精心挑选聚合物、增塑剂、表面活性剂及其他辅料，以确保它们具有良好的相容性以及合适的玻璃化转变温度。

作者贡献说明：吴传玉负责写作——审阅与编辑、写作——初稿撰写、资源整理、项目管理、方法论设计、正式分析、数据整理以及概念构建工作。

利益冲突声明：作者们声明自己不存在任何可能影响本文研究成果的财务利益或个人关系。

致谢：作者们感谢聊城大学科学基金会（编号318052420）、聊城大学博士科研启动基金（编号318052204）、省级资助项目（编号WSR2024080）以及山东省科技型中小企业创新能力提升计划（编号2024TSGC0924）提供的资金支持。郑超博士还感谢皇家学会牛顿国际奖学金校友后续资助项目（编号AL\24100053）。参与研究的作者包括吴恒谦、徐一涵、郑超、何世刚、何燕平、王正平、韩军、吴传玉。