综述：局部大环内酯类药物与系统性四环素类药物治疗睑板腺功能障碍的疗效与安全性——一项系统评价与荟萃分析

《Acta Ophthalmologica》：Efficacy and safety of topical macrolides versus systemic tetracyclines for meibomian gland dysfunction–a systematic review and meta-analysis

　　

目的：评价口服多西环素类抗生素与局部大环内酯类药物用于治疗睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction, MGD）的疗效与安全性。设计：系统评价与荟萃分析。方法：研究人员对PubMed、Scopus、Embase及ClinicalTrials.gov建库至2024年12月的文献进行了全面检索，纳入比较口服四环素类与局部大环内酯类治疗MGD的随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）。合格研究报告的结局指标涉及泪膜稳定性、睑板腺功能、眼表健康或症状严重度。数据提取遵循PRISMA指南，偏倚风险采用Cochrane方法评估。结果：在1964–2024年的3699篇出版物中，来自不同地区的6项RCTs（374例患者）符合纳入标准，仅描述了局部阿奇霉素与口服多西环素。治疗方案具有可比性：局部阿奇霉素（1–1.5%，每日1至4次）用药1个月，对比口服多西环素（100–200 mg每日）用药3至8周。两种治疗均显著改善MGD体征与症状。合并分析显示，局部阿奇霉素在减少泪湖碎屑（tear debris）方面更具优势（比值比[odds ratio, OR] 0.33；95%置信区间[confidence interval, CI] 0.15–0.74）；总症状评分虽倾向于阿奇霉素，但结果处于临界值（OR 0.62；95% CI 0.38–1.00）且依赖敏感性分析。亚组分析表明，多西环素在角膜荧光素染色（corneal fluorescein staining）方面占优（标准化均数差[standardised mean difference, SMD] 0.64；95% CI 0.22–1.05），而1%阿奇霉素在泪膜破裂时间（tear breakup time, TBUT）（均数差[mean difference, MD] ?1.40；95% CI ?2.20至?0.60）及导致脱落的不良事件（风险比[risk ratio, RR] 0.07；95% CI 0.01–0.49）方面更优。结论：局部阿奇霉素与口服多西环素均为MGD管理的有效手段。局部阿奇霉素显示出更有利的安全性特征，可作为实用治疗选择，尤其适用于对系统性药物耐受性低的患者。然而，仍需进一步高质量研究以夯实证据基础。

1 引言

睑板腺功能障碍（MGD）是蒸发过强型干眼病（dry eye disease, DED）最常见病因之一，显著影响患者生活质量与视觉功能。MGD病理生理主要涉及睑板腺阻塞，常由睑脂黏稠度增加与上皮质过度角化所致；上述改变引起瘀滞、腺体囊性扩张及睑脂分泌减少，导致泪膜不稳定、炎症及进行性眼表损伤。尽管老龄化、酒渣鼻及蠕形螨感染是MGD的明确危险因素，但其高患病率推动了安全、有效且可及治疗方法的探索。传统方法如热敷与人工泪液常被采用，但系统性抗生素治疗因兼具抗炎与抗菌特性仍是基石。MGD处方最广泛的两类抗生素为四环素类与大环内酯类，其吸引力在于低成本、广覆盖及针对MGD炎症成分的有效作用。在抗生素耐药与全球抗菌药物管理背景下，明晰MGD抗生素治疗的相对疗效与安全至关重要。既往系统评价已证实大环内酯类与四环素类均改善临床结局，且在睑板腺分泌、泪膜破裂时间（TBUT）及不良事件率等参数上大环内酯类更具优势。本研究在前述发现基础上，直接比较局部大环内酯类与系统性四环素类治疗MGD的疗效与安全，旨在为临床决策提供平衡疗效、安全与可行性的证据。

2 方法

本研究方案已在PROSPERO注册（注册号CRD42025629987）。

2.1 检索方法

系统检索了PubMed、Scopus、Embase及ClinicalTrials.gov截至2024年12月27日的文献，检索式综合了大环内酯类、阿奇霉素、多西环素、四环素及MGD等相关词汇与布尔运算符。

2.2 eligibility标准

纳入至少一臂为口服四环素类、另一臂为局部大环内酯类治疗MGD的RCTs，不设年龄与语言限制。要求测量以下至少一项结局：治疗后2至6周间隔1个月的睑板腺功能、泪分泌（如TBUT与Schirmer）、角膜表面健康及患者满意度。排除无全文描述的摘要与论文。

2.3 研究筛选

依据PRISMA标准由三名评审者独立筛选，资深研究者审定。初始鉴定3699条记录，最终6项合格。

2.4 数据收集与偏倚风险评估

采用Excel提取数据并以成对比较制表。偏倚风险（RoB）由两名作者依Cochrane指南独立评估，分歧由第三人裁决。采用RevMan呈现RoB图。收集变量含样本量、人口学、治疗方案、随访时间、辅助干预及结局指标。

2.5 统计分析

使用RevMan 5.4.1分析。为统一比较方向，规定较大数值代表更差结果，并以大环内酯类为对照、四环素类为干预计算差值；必要时对连续变量乘?1、对OR取倒数以校准方向。缺失数据依Cochrane手册估算：图形数据用PlotDigitizer提取；无偏差时按相似研究填补标准差（SD）；二分类资料若期望频数<5则用Yates连续性校正后算log OR。若研究以0或2分清单报告而无偏差，假定为事件发生比，将均值除以2获事件比。二分类与连续变量并存时，用自然对数OR及其标准误（SE）乘π/√3转为SMD以便通用逆方差法合并。分析单位为患者而非眼。随机效应模型采用DerSimonian-Laird法估τ²，Cochrane Q与I²检验异质性。当合并效应来自>2项研究时行留一法敏感性分析，以评估高RoB、数据换算、离群或权重异常对结果的影响。

2.6 伦理批准

本为系统评价与荟萃分析，机构伦理委员会确认无需审批。

3 结果

文献检索得3699篇，去重与自动过滤后，最终6篇RCTs（2013–2024年，374例）合格，分别来自不同国家。一项研究（Foulks等）因未明确随机方法被排除主要分析而纳入补充分析。所有研究仅涉及局部阿奇霉素与口服多西环素：阿奇霉素浓度1%或1.5%每日1–4次用1月，多西环素100–200 mg每日用3–8周。辅助保守治疗均允许。诊断多为MGD或后睑缘炎。随访中位28天。RoB显示多数研究因给药途径差异致参与者盲法高风险。

3.1 体征

仅一项研究报告总体征评分，Azithromycin组与Doxycycline组自基线至末访均有下降但组间无统计学差异。个体体征中：Schirmer I试验合并3项研究示组间无差异（SMD 0.20, 95%CI ?0.17–0.56, I²=0%）。角膜荧光素染色（CFS）合并3项示总体无差异，但1%阿奇霉素亚组多西环素占优（SMD 0.64, 95%CI 0.22–1.05, I²=0%）。TBUT合并3项秒数资料，总体无差异；1%阿奇霉素亚组显著优于口服多西环素（MD ?1.40, 95%CI ?2.20–?0.60, I²=0%）。睑缘毛细血管扩张2项无差异（MD ?0.23, 95%CI ?0.57–0.12）。泪碎屑存在2项为二分类，阿奇霉素1%优效（OR 0.33, 95%CI 0.15–0.74）。结膜充血4项合并示1%阿奇霉素与多西环素无差异（SMD ?0.27, 95%CI ?0.58–0.04），敏感性分析不稳健。睑板腺排出相关评分6项汇总无组间差，1.5%亚组仅单项显著，留一法除该项外不显差异。

3.2 症状

总症状评分4项合并示阿奇霉素边际优效（OR 0.62, 95%CI 0.38–1.00），1%亚组显著（OR 0.38, 95%CI 0.16–0.90），1.5%不显著。疼痛与不适5项合并无差异（SMD ?0.04, 95%CI ?0.28–0.20）。无严重不良事件。导致脱落的不良事件总RR无差异，但1%阿奇霉素亚组风险更低（RR 0.07, 95%CI 0.01–0.49），补充分析含Foulks研究时总分析与1%亚组仍显著。

4 讨论

MGD作为蒸发过强型DED主因，其治疗聚焦于安全有效模式。四环素类与大环内酯类的抗炎及调脂作用已明确：多西环素下调基质金属蛋白酶（MMPs）、TNFα等；阿奇霉素抑制NF-κB、IL-6并促睑脂游离胆固醇积聚。既往全身对比提示全身阿奇霉素胜出，但全身给药有胃肠与心律失常顾虑。局部阿奇霉素1–1.5%可达眼表及睑缘治疗浓度且半衰期65.7 h，无全身AE，故成更安全选项。本评价含6项RCTs 374例，显示两疗法均有效；1%阿奇霉素在TBUT与泪碎屑占优，多西环素仅在CFS占优；余如总症状、结膜充血及脱落AE方向倾向阿奇霉素但部分未达显著或敏感受限。Schirmer、总体征、疼痛及睑腺功能二者相仿。局部阿奇霉素安全佳，胃肠反应缺如，局部刺激低于2%且长疗程增至14天以上才略升。然因多数尺度为SMD致临床单位解释受限，TBUT约1.4 s增益具实用意义。局限含盲法高风险、量表异质、随访短（3–6周）、部分结局样本少及年龄跨度大。基于结果，1%阿奇霉素为系统性四环素类合理替代，尤适于睑缘病变为主或忌全身药者；若伴水样泪缺等则多西环素因CFS佳可选。今后需大样标准化长随访RCT及低剂量四环素对比研究。

作者贡献

M.S.构思项目、撰写及指导；C.C.C、J.C.T、R.L.G及C.J.F.B批判修订；I.A采集数据；M.M验证监督并修订；D.B.E.N采集、统计与撰写。

基金信息

无。

利益冲突声明

无。