IRAK-M能减轻硝石甘油诱导的慢性偏头痛小鼠模型中的疼痛过度敏感和焦虑样行为，同时降低小胶质细胞的活化程度及神经炎症反应

《The Journal of Headache and Pain》：IRAK-M attenuates pain hypersensitivity and anxiety-like behaviors in a nitroglycerin-induced chronic migraine mouse model with concomitant reductions in microglial activation and neuroinflammation

　　

摘要

背景

慢性偏头痛是一种致残性神经系统疾病，其病理生理过程中可能与神经炎症机制和中枢敏感化有关。白细胞介素-1受体相关激酶M主要表达于中枢神经系统中的小胶质细胞中，是先天免疫信号传导的内源性负调控因子。先前的研究指出，IRAK-M能够抑制Toll样受体4的信号传导以及NLR家族吡啉结构域3相关的炎性小体反应。然而，IRAK-M在慢性偏头痛的病理生理过程及相关的神经精神共病中的作用仍不明确。本研究旨在通过慢性偏头痛小鼠模型探讨IRAK-M的功能及其背后的分子机制。

方法

通过反复给小鼠腹腔注射硝酸甘油（NTG，10毫克/千克），建立慢性偏头痛模型。分别使用冯弗雷丝毛和热板试验检测机械敏感性和热敏感性；通过避光试验、开放场地试验和高架十字迷宫试验评估光回避行为和焦虑样行为。为进一步明确IRAK-M的作用，采用了转基因基因工程方法和腺相关病毒介导的表达策略。同时通过定量PCR、免疫印迹、免疫荧光以及三维重建技术深入研究相关分子机制。

结果

反复给予NTG会提高三叉神经尾核中的IRAK-M蛋白水平。IRAK-M缺失会加剧机械性和热性痛觉过敏，增加c-Fos和CGRP的表达，并促进小胶质细胞活化；这些变化伴随着TLR4/NF-κB相关信号传导增强、NLRP3炎性小体活化以及GSDMD蛋白切割增加。相反，靶向三叉神经尾核过表达IRAK-M则能减轻疼痛敏感性和焦虑样行为改变，同时相关神经炎症的分子和细胞指标也会相应降低。这些发现表明，在慢性偏头痛模型中，IRAK-M是调控中枢敏感化和神经炎症反应的重要因子。

结论

我们的研究结果表明，在NTG诱导的慢性偏头痛模型中，IRAK-M是调控小胶质细胞反应性和神经炎症反应的重要临床前调控因子。对IRAK-M的干预会导致TLR4/NF-κB和NLRP3/GSDMD相关信号传导、疼痛敏感性与焦虑样行为改变出现双向变化。这些发现为进一步研究偏头痛中的IRAK-M相关神经免疫信号传导提供了临床前依据。

临床试验编号

不适用。

图形摘要