综述：哺乳期母体肥胖作为子代高血压性心血管风险因素

《Experimental Physiology》：Maternal obesity during lactation as a hypertensive cardiovascular risk factor in the offspring

　　

母体肥胖是一个主要的公共卫生问题，越来越多的证据支持其在心脏代谢疾病发育编程中的作用。尽管产前机制已被广泛研究，但哺乳期作为心血管（CV）编程的产后窗口的贡献仍未被充分理解。母乳是一种复杂且动态的生物流体，含有免疫介质、激素、脂质和细胞外囊泡，这些成分积极塑造早期生命中的免疫成熟、代谢调节和血管发育。新兴数据表明，母体肥胖与母乳免疫介质、脂肪因子和脂质组成的改变有关，特别是omega-6与omega-3多不饱和脂肪酸比例的增加，以及细胞外囊泡相关的微小RNA（miRNA）。这些变化可能影响子代在心血管（CV）成熟的关键产后窗口期间的血管内皮功能、氧化应激平衡、炎症信号通路、神经体液调节和脂肪组织发育。本综述综合了当前关于母体肥胖如何重塑母乳的免疫学、微生物学、激素、脂质和表观遗传学景观的证据，并讨论了对子代高血压性心血管（CV）编程的潜在影响。研究人员强调了关键的知识空白，包括需要全面表征母体代谢状态、子代纵向血管评估以及区分产前和产后影响的机制研究。理解哺乳期介导的信号如何促进早期血管启动可能为减少心血管（CV）风险代际传递的预防策略提供新的机会。

1 引言
肥胖（定义为体重指数（BMI）≥30 kg/m²）已成为全球主要健康问题，在育龄女性中患病率持续上升。母体肥胖在产后哺乳期仍持续存在，其子代早期暴露于母体肥胖会增加肥胖、高血压和血脂异常等不良结局风险，这些是后期心血管疾病（CV）的确定危险因素。根据健康与疾病发育起源概念，早期关键期的不良环境暴露增加成年CV疾病易感性。以往研究多关注孕期母体肥胖或孕期与哺乳期联合暴露，而哺乳期的作用相对未充分探索。近期证据表明哺乳期是关键的产后窗口，通过母乳暴露，婴儿继续依赖母体代谢状态。母乳成分反映了母体多种生活方式和生物学因素的综合，包括饮食、代谢和炎症状态、环境暴露以及母婴二元特征。母体肥胖与母乳营养和生物活性成分的改变有关，包括脂质和脂肪酸谱、激素和脂肪因子、炎症细胞因子/趋化因子以及分子货物如细胞外囊泡（EVs）和微小RNA（miRNA）。这些改变可能作为生理信号影响早期生命中的代谢调节、血管功能和CV发育通路。本综述旨在总结和批判性讨论当前关于母体肥胖对母乳成分影响及其在子代CV编程中潜在作用的证据，提出哺乳期介导的机制将母体肥胖与长期高血压性CV风险联系起来。

2 母乳在产后发育中的生理作用
母乳被广泛认为是新生儿和婴儿的最佳营养来源，提供独特的营养素和生物活性因子组合，支持早期生长、发育和免疫保护。世界卫生组织建议纯母乳喂养至6个月以最大化健康益处。母乳是一种复杂的生物流体，主要由水（约87%–88%）组成，碳水化合物、脂质和蛋白质占固体部分的大部分。此外，母乳含有多种生物活性和免疫成分，包括酶、激素、生长因子、免疫球蛋白（Igs）、细胞因子、趋化因子、免疫细胞和EVs。部分成分由乳腺分泌细胞局部合成，其余从母体循环转移，突显了母体代谢状态与母乳成分之间的紧密生理联系。这些成分在进化上提供免疫保护，调节代谢稳态、食欲控制以及早期组织器官发育。然而，这些成分对母体生理状态敏感，在母体肥胖等条件下可能改变，从而改变此关键发育窗口期内传递给子代的生物信号。

3 哺乳期母体肥胖作为神经激素和炎症失调状态
母体肥胖代表一种慢性代谢和炎症失调状态，延伸至哺乳期，扰乱全身母体生理。乳腺功能依赖于上皮-间质相互作用以及内分泌、旁分泌和神经激素信号通路的紧密整合。在生理条件下，婴儿吸吮激活神经内分泌反射通路，刺激下丘脑和垂体信号以释放催乳素和催产素，这些激素对协调乳汁合成和射乳至关重要。在肥胖母亲中，实验和临床证据表明，增加的循环炎症介质、胰岛素抵抗和改变的脂肪因子信号可破坏下丘脑-垂体通路，损害乳腺对催乳素和催产素的反应性。这种失调干扰了控制催乳素分泌的多巴胺能和神经内分泌回路，以及协调肌上皮收缩的催产素能通路，从而减弱对吸吮的协调激素反应。因此，肥胖母亲在哺乳期对吸吮的催乳素和催产素反应降低，可能损害乳汁合成和射乳反射，导致泌乳延迟、产奶量减少和哺乳期缩短。这些改变反映了与母体肥胖相关的神经激素和炎症失调状态，持续到哺乳期，可能影响母乳成分，并对子代发育产生潜在影响。

4 母乳介导的潜在机制将哺乳期母体肥胖与子代高血压性心血管风险联系起来
早期产后是CV、代谢和免疫成熟的关键期，哺乳构成了连接母体生理与发育中子代的主要产后界面。在早期产后，不成熟的肠道屏障促进了生物活性乳源性信号向子代体循环的转移，从而增加了母体来源因子影响发育中生理系统的可能性。因此，肥胖母亲的母乳喂养婴儿可能暴露于独特的生物活性成分谱，这些成分能够调节免疫成熟、代谢调节、血管功能和CV发育的通路。然而，在人类研究中，这些改变在多大程度上可归因于母体肥胖仍难以确定，因为许多研究将超重、肥胖、过度妊娠体重增加（EGWG）或更广泛的代谢紊乱（包括妊娠糖尿病和妊娠高血压疾病）合并为一类。妊娠高血压疾病（如先兆子痫和妊娠高血压）与不良哺乳结局和母乳成分改变有关。因此，这些条件与母体肥胖共存可能混淆人类研究中母乳介导的子代CV编程的解释。为评估独立于妊娠的哺乳期贡献，临床前研究使用交叉抚育啮齿动物模型，证明哺乳期环境可超越产前影响，对子代表型产生主导作用。例如，Khan等（2005）在Sprague–Dawley大鼠中，高脂饮食（HFD）哺乳期暴露导致子代收缩压升高和内皮依赖性舒张受损。肾功能机制在发育编程中也有研究，但哺乳期对肾发育编程的具体贡献仍不明确，尽管早期产后肾脏持续成熟且功能可塑。总体而言，哺乳期代表一个独立且高度可塑的子代CV编程窗口，但样本量小和物种特异性限制直接外推至人类。

4.1 母乳中的免疫介质和微生物群与子代高血压性心血管编程
母乳含有复杂的免疫介质和微生物成分网络，在CV发育的关键窗口期塑造早期免疫成熟。母体肥胖促进乳腺微环境的炎症重塑，包括局部细胞因子和脂肪因子信号升高、乳腺脂肪组织内巨噬细胞浸润增加以及肥大或凋亡脂肪细胞周围形成冠样结构。这些改变可能影响母乳的免疫组成。慢性低度炎症在内皮功能障碍和高血压中作用明确，因此肥胖相关母乳免疫谱改变是连接哺乳期母体肥胖与子代高血压性CV编程的生物学合理机制。研究评估母乳细胞因子浓度结果异质。Collado等（2012）发现母亲BMI>25 kg/m²时，1个月母乳中转化生长因子（TGF）-β2、可溶性CD14和白细胞介素（IL）-6浓度降低，提示免疫调节谱失调。Enstad等（2021）发现BMI≥30 kg/m²与IL-8、IL-6或IL-1β浓度无显著差异，但纵向分析显示更高IL-8和IL-6暴露与婴儿体重增加加速和BMI升高正相关。细胞水平上，肥胖母亲初乳中B淋巴细胞比例降低，可能改变早期免疫教育，促进促炎表型。免疫球蛋白方面，有研究报道肥胖母亲初乳中可溶性IgA升高，另一些研究则报道IgG、IgA和IgM浓度降低，可能削弱被动黏膜免疫，破坏肠道屏障和宿主-微生物相互作用，促进菌群失调和低度炎症。此外，母乳微生物群中，高BMI与结肠和成熟母乳中微生物多样性降低及组成改变有关，包括Bifidobacterium相对丰度降低和Staphylococcus比例升高。早期菌群失调与肠道通透性增加和脂多糖易位有关，激活Toll样受体信号，促进低度全身炎症、氧化应激和内皮激活。因此，肥胖相关母乳微生物群改变可能间接贡献于血管发育编程。

4.2 母乳中的激素和代谢信号及其在子代高血压性心血管风险中的潜在作用
母体肥胖与母乳激素和代谢组成改变有关，特别是脂肪因子和食欲调节激素。多项研究报道肥胖母亲成熟母乳中瘦素、脂联素、饥饿素、胰岛素和肥胖抑制素浓度升高，同时总脂肪、葡萄糖和乳铁蛋白水平也升高。这些改变在孕前BMI升高和EGWG的队列中均有描述，但研究设计异质性可能导致报告差异。脂肪因子如瘦素、脂联素和饥饿素在调节食欲、肥胖、胰岛素敏感性和能量稳态中起核心作用。瘦素在肥胖母亲母乳中持续升高，是参与下丘脑食欲和能量平衡回路形成的关键发育信号。实验研究表明，早期暴露于改变的瘦素水平可能改变下丘脑瘦素敏感性，易化子代持续食欲亢进、肥胖增加和瘦素抵抗，同时瘦素还调节交感神经活动和肾钠处理，影响长期血压控制。内源性大麻素（EC）系统作为互补的神经激素调节因子，刺激食物摄入并促进能量储存，肥胖中常见EC系统过度激活。EC成分如2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）和花生四烯酸乙醇胺（AEA）在母乳中检测到，母体BMI和EGWG可能影响其浓度。EC系统通过减少心脏收缩力和促进血管舒张调节CV功能。因此，肥胖相关母乳EC信号改变可能代表另一神经激素通路，将哺乳期母体代谢状态与子代心脏代谢调节和长期高血压性CV风险联系起来。然而，直接连接母乳中脂肪因子与子代CV疾病的证据仍有限。

4.3 母体肥胖中母乳脂质组成及其对子代高血压性心血管风险的影响
母体肥胖与母乳脂质组成改变一致相关，特别是总脂肪含量和多不饱和脂肪酸（PUFA）谱。多项研究报道肥胖、超重或EGWG女性母乳中总脂质浓度升高，同时促炎性omega-6（n-6）与omega-3（n-3）PUFA比值增加。这种向n-6富集谱的转变与其他代谢和炎症成分（如胰岛素、C反应蛋白、瘦素、脂联素、饥饿素、IL-6和肿瘤坏死因子-α）的变化相关。从机制上看，n-6 PUFA暴露升高可能改变类花生酸级联反应，促进花生四烯酸衍生物代谢物产生，增强炎症信号、血管反应性和内皮激活；而n-3 PUFA具有抗炎和血管保护作用，提高一氧化氮（NO）生物利用度并限制氧化应激。实验研究显示，孕期和哺乳期母体HFD暴露增加母乳和子代循环中n-6 PUFA水平，导致子代脂代谢改变、肝脏甘油三酯积累、胰岛素抵抗和炎症信号持续。在啮齿动物中，这些变化伴随线粒体β氧化受损、从头脂肪生成增加以及脂质代谢和炎症通路基因表达持续改变。临床上，肥胖母亲母乳中较高n-6:n-3 PUFA比值和升高的脂质相关激素与婴儿体重增加加速相关，后者是后期心脏代谢和高血压风险的公认早期危险因素。尽管直接证据有限，但支持脂质介导的产后编程机制可能贡献于长期血管功能障碍、动脉僵硬度增加和血压升高易感性。

4.4 母乳细胞外囊泡作为产后高血压性心血管编程的介质
母乳来源的细胞外囊泡（EVs）已成为哺乳期信号传导的额外层面，携带生物活性分子，可调节基因表达，影响与子代CV发育相关的内皮和炎症通路。体外研究表明，健康人母乳中分离的EVs可减弱脂多糖诱导的内皮激活，减少IL-6和VCAM-1表达，抑制核因子-κB（NF-κB）信号，并限制线粒体氧化应激。离体研究显示，健康母亲母乳EVs处理可恢复饮食诱导肥胖小鼠肠系膜动脉的内皮依赖性血管舒张，支持其对血管反应性的功能影响。母乳EVs的生物活性由其分子货物介导，包括微小RNA（miRs）、长链非编码RNA、蛋白质和脂质，可调节基因表达和代谢信号通路。实验研究表明，母乳EVs可影响T细胞发育，促进耐受性反应，减轻过度炎症激活。母体代谢状态似乎影响母乳EVs的特征和货物。在肥胖母亲中，母乳EVs中miRs谱差异表达，例如miR-575、miR-642a-3p和miR-652-5p上调，靶向FoxO信号、EGFR/ErbB信号和代谢调节通路，这些通路参与氧化应激反应、内皮存活、血管重塑和胰岛素信号。其他miRs如miR-148a和miR-30b在超重和肥胖母亲中下调，涉及胰岛素信号、脂质代谢、巨噬细胞激活和脂肪生成。在动物模型中，母体HFD暴露和牛奶来源外泌体补充与子代组织中DNA甲基转移酶1表达改变和DNA甲基化模式持续变化相关，支持EVs货物通过表观遗传机制影响长期代谢和CV风险。因此，母乳EVs可能通过调节内皮成熟、炎症信号和代谢控制的基因网络，作为长期CV易感性的上游调节因子，尤其在肥胖母亲子代中。

5 未来方向
尽管证据表明母体肥胖改变母乳免疫、激素、脂质和EVs组成，但这些改变与子代长期CV结局的直接联系仍不充分。现有人类研究多为观察性，涉及相对小样本，主要关注早期生长或代谢参数而非血管功能或血压轨迹。未来研究应优先进行纵向研究，整合严格的母体代谢表型，明确区分孕前肥胖、过度妊娠体重增加（EGWG）和超重。需要机制研究阐明母乳来源的生物活性因子（包括免疫介质、细胞、脂肪因子、脂质组成和EVs货物）是否直接影响涉及NO生物利用度、氧化应激平衡和交感神经调节的通路。实验模型有助于区分产前和产后影响，并确定哺乳期暴露是否使子代对后期高血压刺激更敏感。此外，性别特异性反应值得进一步研究，因为新兴数据提示男性和女性对高血压性CV编程的易感性存在差异。理解关键发育窗口期暴露于营养和代谢扰动的潜在后果，对设计早期干预措施以降低后期肥胖、代谢功能障碍和CV疾病风险至关重要。哺乳期代表一个关键的产后窗口，在此期间通过母乳传递的免疫、神经内分泌和表观遗传信号可能调节血管成熟、内皮功能和神经体液调节，但需要更多设计良好的纵向和机制研究来建立因果关系并更精确地定义哺乳期对子代CV风险的贡献。