Serglycin-ROS轴介导PI3Kγ抑制与阿扎胞苷在TP53突变型AML中的协同致死作用

《BMC Cancer》：Serglycin-ROS axis mediates synergistic lethality of PI3Kγ inhibition and Azacitidine in TP53-mutated AML

　　

摘要

研究目的

本研究旨在探索针对TP53突变型急性髓系白血病的新联合治疗策略，重点研究PI3Kγ抑制与阿扎胞苷之间的潜在协同作用，并阐明其背后的分子机制。研究方法：我们利用CCLE数据库、RT-qPCR和西方印迹法检测了TP53突变型和野生型AML细胞系中PI3Kγ（PIK3CG/PIK3R5）的表达情况。同时评估了阿扎胞苷和PI3Kγ抑制剂埃加内利西布在AML细胞中的作用，进行了体内联合治疗实验，并通过RNA测序和siRNA技术寻找具有协同作用的靶点。研究结果：TP53突变型AML存在PI3Kγ启动子区域的高甲基化现象，且PI3Kγ表达水平降低。阿扎胞苷处理能够选择性激活TP53突变细胞中的PI3Kγ信号通路。埃加内利西布与阿扎胞苷联合使用可产生显著协同效应，能够抑制TP53突变型AML细胞的增殖并诱导其凋亡（ZIP协同评分＞10）。该联合疗法还能延长异种移植模型中患者的生存时间（33.0天对比18.0天，p＜0.01）。RNA测序结果显示，丝氨酰甘氨酸可能是在阿扎胞苷诱导的转录重编程与ROS介导的细胞死亡之间起作用的介质。敲低丝氨酰甘氨酸会提升ROS水平，同时使细胞对阿扎胞苷更敏感。与单药治疗相比，联合治疗显著提高了ROS水平。研究结论：我们首次提供了临床前证据，表明PI3Kγ抑制可通过涉及丝氨酰甘氨酸-ROS轴的机制，提高TP53突变型AML细胞对阿扎胞苷的敏感性，为这类恶性白血病患者提供了一种可行的联合治疗策略。