《American Journal of Reproductive Immunology》：The HIV Reservoir and Immune Landscape Across the Life Course of Women: Implications for Cure Strategies
性激素和生殖转变深刻影响女性生命历程中的免疫、代谢、神经心理学和黏膜生物学，以及HIV持续存在。尽管女性占全球HIV感染者的多数，但激素和生殖生物学仍未被充分纳入HIV治愈研究。顺性别女性、接受性别肯定激素治疗（GAHT）的跨性别女性以及出生时被指定为女性的性别多样化个体在治愈研究中代表性不足，尽管她们经历独特且变化的激素状态，这些状态影响雌激素信号、组织特异性激素暴露和免疫功能。雌二醇（E2）、孕酮以及基于激素的治疗（包括避孕、GAHT和更年期激素治疗（MHT））影响先天性和适应性免疫、炎症反应、上皮屏障功能以及心脏代谢和神经认知通路。这些过程也塑造组织特异性HIV储存库的形成和维持，调节前病毒转录，并影响免疫效应功能。然而，大多数HIV治愈策略在制定时未系统考虑这些激素依赖性机制，这限制了机制理解、广泛适用性和转化相关性。在本综述中，研究人员综合了生殖内分泌学与HIV免疫病毒学交叉领域的新兴证据，识别关键知识空白，并提出基于生命历程和激素信息的HIV治愈策略的优先事项。研究人员认为，有意义地纳入女性和性别多样化个体不仅对于基于伦理、以公平为中心和社区参与的研究实践至关重要，而且对于实现持久的无抗逆转录病毒治疗（ART）病毒学控制和治愈所需的科学严谨性也是必需的。
**1 Introduction**
性激素和生殖转变深刻影响女性生命历程中的免疫、代谢、神经心理学和黏膜生物学，以及HIV持续存在。尽管女性占全球HIV感染者的多数，但激素和生殖生物学仍未被充分纳入HIV治愈研究。顺性别女性、接受性别肯定激素治疗（GAHT）的跨性别女性以及出生时被指定为女性的性别多样化个体在治愈研究中代表性不足，尽管她们经历独特且变化的激素状态，这些状态影响雌激素信号、组织特异性激素暴露和免疫功能。雌二醇（E2）、孕酮以及基于激素的治疗（包括避孕、GAHT和更年期激素治疗（MHT））影响先天性和适应性免疫、炎症反应、上皮屏障功能以及心脏代谢和神经认知通路。这些过程也塑造组织特异性HIV储存库的形成和维持，调节前病毒转录，并影响免疫效应功能。然而，大多数HIV治愈策略在制定时未系统考虑这些激素依赖性机制，这限制了机制理解、广泛适用性和转化相关性。在本综述中，研究人员综合了生殖内分泌学与HIV免疫病毒学交叉领域的新兴证据，识别关键知识空白，并提出基于生命历程和激素信息的HIV治愈策略的优先事项。研究人员认为，有意义地纳入女性和性别多样化个体不仅对于基于伦理、以公平为中心和社区参与的研究实践至关重要，而且对于实现持久的无抗逆转录病毒治疗（ART）病毒学控制和治愈所需的科学严谨性也是必需的。
**2 Hormonal Transitions, Immune Remodeling, and HIV Reservoir Dynamics Across the Life Course**
性激素水平和生殖转变塑造免疫功能和建立及维持HIV储存库的组织环境。这些内分泌变化影响黏膜屏障完整性、微生物组组成、细胞因子网络和I型干扰素（IFN-I）信号，所有这些都调节HIV持续存在和免疫激活。研究人员提出了一个统一的框架，将激素生物学与整个生命历程中的免疫和病毒学结果结合起来。
**3 Infancy and Early Life**
**3.1 Hormonal Environment and Physiologic Foundations:** 围产期是关键的免疫发育阶段，受母体激素和炎症反应信号影响。胎儿在子宫内暴露于高水平的雌二醇、孕酮和胎盘细胞因子，通过调节性T细胞（Tregs）增强免疫耐受，同时维持早期抗病毒准备。出生后，母乳提供额外的免疫支持，包括分泌型IgA、细胞因子、抗菌肽和微生物代谢物，有助于增强上皮完整性并塑造新生儿微生物组。
**3.2 Immune and Mucosal Remodeling:** 新生儿免疫以有限的适应性能力和依赖先天通路为特征。婴儿具有更高频率的幼稚T细胞和B细胞，细胞毒性和记忆形成能力降低，而先天机制（包括NK细胞活性、IFN-I反应和补体通路）提供早期抗病毒保护。黏膜屏障相对通透，增加病原体暴露风险，同时支持微生物定植和免疫反应教育。性别相关的免疫差异在出生时即存在：女性婴儿表现出更高的基线免疫激活、更强的IFN-I反应和免疫细胞上CCR5表达增加，反映了母体激素、X连锁免疫基因剂量和增强的炎症反应敏感性的综合影响。X染色体富含免疫调节性microRNA，这些microRNA逃避X失活并表现出性别特异性胎盘表达，其预测靶标位于抗病毒和炎症通路中。
**3.3 Implications for HIV Acquisition and Persistence:** 新生儿的独特免疫特征可能增强早期抗病毒防御，同时扩大HIV易感靶细胞库。胎儿性别改变垂直传播易感性：撒哈拉以南非洲的队列研究表明，女性婴儿在子宫内或早期围产期感染的几率是男性婴儿的1.4–2.7倍。离体研究支持这些观察：女性婴儿的新生儿CD4+ T细胞更容易被感染，且它们传播的病毒往往更具IFN抵抗性，但复制能力较低。这些发现表明，妊娠的免疫环境在获得时施加独特的筛选压力，塑造病毒适应性，而不是反映传播病毒的单一内在特性。在围产期感染HIV的婴儿中，储存库形成发生在免疫和病毒学灵活性显著时期。高频率的幼稚和过渡记忆CD4+ T细胞、有限的细胞毒性效应功能以及增加的稳态增殖支持长寿命储存库。尽管出生后数天至数周内开始ART可显著减少HIV储存库大小，但完整前病毒即使在极早期治疗后仍可检测到，且储存库大小和组成因早期生命中病毒学抑制的时机而异，其影响持续至青年期。性别相关的免疫编程可能影响早期储存库播种的定性特征，如诱导性、病毒表型选择和整合模式，但直接证据仍然有限。值得注意的是，性别特异性控制者表型在儿童和成人之间有所不同：虽然在成人获得后女性主导精英控制者，但小型儿科队列表明，在ART中断后维持病毒学抑制的儿童中男性占主导。这些不同模式强调了整个生命过程中的激素暴露作为影响性别特异性HIV结局的重要因素。
**4 Puberty and Adolescence**
**4.1 Hormonal Environment and Physiologic Foundations:** 青春期标志着下丘脑-垂体-性腺轴的激活，启动周期性卵巢激素产生。升高的雌二醇驱动第二性征发育、生殖道成熟和黏膜重塑，而月经初潮后的孕酮分泌支持排卵周期和子宫内膜重塑。这些变化诱导身体成分、代谢和局部免疫环境的持久转变。雌二醇和孕酮还通过促进乳酸杆菌优势、降低阴道pH值以及改变上皮更新、糖原储存和屏障完整性来重塑生殖道黏膜。早期青春期是一个过渡阶段，以不完整的黏膜发育和增强的免疫活动为特征，导致HIV生物易感性暂时增加。上升的性类固醇改变黏膜表面CCR5+靶细胞的密度和位置，影响感染风险以及HIV储存库可能首先形成的细胞环境。
**4.2 Immune and Mucosal Remodeling:** 青春期伴随广泛的免疫成熟。上升的性类固醇导致胸腺退化、减少幼稚T细胞产生并扩展记忆T细胞和B细胞区室，标志着向成人免疫架构的转变。先天免疫功能同时发展：NK细胞获得增强的细胞毒性和IFN-γ产生，而单核细胞和树突状细胞对模式识别刺激的反应性增强。适应性免疫复杂性通过精细的抗体成熟、辅助性和细胞毒性T细胞亚群多样化以及增强的TLR7驱动的IFN-I反应信号而增加。青春期纵向表观遗传学研究识别了免疫和内分泌基因中高亲和力雌激素反应元件附近的动态DNA甲基化变化，与雌激素受体（ER）依赖性染色质重塑一致。这些发现支持一个模型，即上升的雌二醇在青春期期间印记持久的表观遗传程序，可能塑造免疫反应性并影响HIV储存库的播种和维持方式。雌二醇和孕酮在整个青春期增强上皮屏障功能并稳定乳酸杆菌主导的阴道微生物群，同时与环境、代谢和营养因素相互作用，共同影响黏膜和系统性免疫反应的发展。
**4.3 Implications for HIV Acquisition and Persistence:** 青春期激素变化、免疫发展和黏膜结构变化的汇聚为HIV获得和早期储存库形成创造了独特的生物环境。随着排卵周期出现，黄体期孕酮开始改变生殖道黏膜，包括增加CD4+ T细胞上CCR5表达。在早期青春期，暂时性生殖道炎症和不完整的上皮成熟与黏膜通透性增加和增强的先天免疫激活相关，进一步提高感染易感性。这些条件可能不仅影响感染几率，还影响最初感染细胞的表型特征，从而影响新兴储存库的细胞组成。青春期相关的免疫重塑，包括在青少年人群中观察到的NK细胞细胞毒性能力增加、T细胞分化状态演变和干扰素反应性变化，以及青少年队列中更广泛的免疫变化，可能进一步影响哪些感染细胞逃避免疫清除或成为持久潜伏。值得注意的是，关于女孩青春期NK细胞功能变化的性别特异性数据仍然有限，代表当前文献中的一个重要空白。总之，尽管关于青春期特异性储存库动态的直接研究很少，但新兴数据表明，早期生命免疫和激素环境可对储存库诱导性、转录活性和克隆行为结构产生持久影响。这些观察共同强调了青春期是一个生物学关键期，在此期间激素和免疫发育共同塑造基础组织和免疫环境，为HIV发病机制创造独特脆弱性。
**5 The Menstrual Cycle**
**5.1 Hormonal Environment and Physiologic Foundations:** 月经周期是一个协调的内分泌节律，涉及雌二醇、孕酮、黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的周期性变化。雌二醇在卵泡期增加，促进子宫内膜生长、上皮更新和宫颈黏液水合作用增加，而孕酮在黄体期占主导，稳定子宫内膜并准备植入。这些变化改变宫颈通透性、上皮更新和炎症基调，创造不同的HIV易感性窗口和HIV转录活性的潜在差异。尽管其可预测性以及对HIV储存库稳态的可能影响，月经期很少被纳入HIV储存库或治愈研究的采样策略或分析模型。
**5.2 Immune and Mucosal Remodeling:** 激素波动诱导先天性和适应性免疫的节律性重塑，在系统性循环与女性生殖道黏膜组织中具有明显且有时相反的影响。在月经期和早期卵泡期，孕酮撤除激活子宫内膜基质和上皮细胞中的核因子κB（NF-κB）信号，导致促炎反应暂时增加，促进白细胞募集、组织破坏和修复，然后随着上皮重建而消退。随着雌二醇在中期卵泡期增加，黏膜上皮增殖、血管化和先天免疫活性增强，伴随更高水平的宫颈阴道抗体、趋化因子以及循环和宫颈内膜记忆CD4+ T细胞的扩增。在排卵期前后，调节通路变得更加突出。上升的雌二醇通过FOXP3基因座的激素依赖性染色质重塑增加FOXP3表达，导致Tregs自然扩增。这种暂时的耐受性状态通过减少效应反应为潜在胚胎植入做准备。由于CD4+FOXP3+ Tregs寿命长、抵抗凋亡且允许HIV感染，它们的周期性扩增可能暂时支持HIV感染Tregs的存活或稳定。重复的激素周期因此可能随时间维持Treg相关HIV储存库的克隆持续存在，即使在抑制性ART下，但直接证据仍然有限。黄体期以相对免疫耐受为特征。升高的孕酮抑制炎症信号，将细胞因子平衡转向Th2表型，并减少黏膜免疫激活，同时富集宫颈阴道组织中的活化CCR5+ CD4+ T细胞，创造有利于植入的条件，但可能增加HIV获得易感性。虽然激素驱动的表观遗传重塑在子宫内膜组织中已得到充分表征，包括月经周期中DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性的动态调节，但月经周期波动对免疫细胞表观基因组的直接影响仍基本未探索。性激素还通过激素依赖性染色质重塑调节上皮屏障完整性。雌二醇和孕酮控制紧密连接蛋白和免疫反应介质的转录，与雌激素反应性上皮组织中描述的ER-α驱动增强子可及性再分布平行。这些发现表明，周期性激素暴露可能诱导持久的染色质状态，对上皮屏障和先天免疫基因进行转录预激活，从而调节月经周期中黏膜免疫反应性和HIV易感性。
**5.3 Implications for HIV Acquisition and Persistence:** 总体而言，月经周期中免疫和上皮变化创造了阶段特异性HIV易感性窗口，特别是在孕酮主导的黄体期，当上皮脆弱性和活化CCR5+CD4+ T细胞可用性增加时。性激素也调节月经周期中的HIV转录，尽管现有数据主要来自体外系统，显示上下文依赖性效应。雌二醇信号可通过调节HIV长末端重复序列（LTR）的转录控制，研究显示雌激素受体激活后RNA聚合酶II招募减少。HIV-1 LTR不含典型雌激素反应元件，表明调节通过宿主转录复合物间接发生，而非直接ERα结合。可能的相互作用伙伴包括Sp1、TCF-4和β-连环蛋白，但控制周期特异性调节的确切机制尚未完全明了。孕酮对潜伏期的生理影响尚不明确。月经期孕酮撤除可能暂时增加未治疗个体的前病毒转录，但没有证据表明这种波动在抑制性条件下补充病毒储存库。体内激素暴露是组合性的，一些数据表明特定雌激素和孕酮信号组合可能在某些周期点增强HIV转录，凸显了激素依赖性调节的复杂性。总之，月经周期振荡精炼了青春期建立的内分泌和黏膜景观，创造HIV易感性和潜伏病毒活性的节律性转变，塑造了进入妊娠和哺乳期的情境。这些可预测的波动影响女性进入妊娠和哺乳期时的生物环境，并强调将月经期纳入HIV储存库和治愈研究设计的重要性。
**6 Pregnancy and Lactation**
**6.1 Hormonal Environment and Physiologic Foundations:** 妊娠是生命中最显著的内分泌改变之一，以雌二醇、雌三醇、孕酮、胎盘激素和催乳素持续升高为特征。这些激素变化支持胎儿发育和母体适应，包括血管化增加、宫颈重塑和阴道组织微生物群变化。雌二醇和孕酮在整个妊娠期逐渐增加，达到比月经周期高数倍的水平。分娩后，两种激素急剧下降，而催乳素在哺乳期间保持升高。与月经周期不同，妊娠以延长的、孕早期特异性激素状态为特征，而非周期性波动。
**6.2 Immune and Mucosal Remodeling:** 妊娠以由持续激素受体信号协调的序贯性、孕早期特异性免疫状态为标志，在系统性循环与母胎界面组织相关区室中具有不同影响。早期妊娠以局部促炎环境为特征，对植入和胎盘形成至关重要，蜕膜巨噬细胞和NK细胞协调白细胞募集、内皮活化和细胞外基质重塑。随着胎盘形成完成，这种炎症程序消退，尽管外周免疫区室相对静止。中期妊娠以系统性广泛抗炎环境为主导。持续的雌二醇和孕酮抑制T细胞和B细胞活化，减少NK细胞细胞毒性，并将免疫反应转向Th2和Treg通路，细胞因子谱富含IL-4、IL-10和TGF-β。在母胎界面，先天免疫防御通过增加中性粒细胞和单核细胞活性基本上得以保留，而胎盘本身通过隔离病毒颗粒帮助抗病毒防御。晚期妊娠随着临产临近，局部和系统性均出现促炎状态回归，IL-1β、IL-6、IL-8和前列腺素增加，促进白细胞浸润、宫颈成熟和子宫收缩。分娩导致突然的激素撤除和暂时性免疫反弹，伴随增强的Th1和NK细胞效应活性。这种反弹导致产后自身免疫性疾病发作和HIV获得易感性增加。哺乳期创造独特的免疫内分泌状态：催乳素促进Th2/Th17活性和B细胞存活，而催产素具有抗炎和减压作用。在整个妊娠和哺乳期，响应持续激素受体信号和胎儿-母体免疫串扰，免疫细胞和胎盘细胞中发生广泛的表观遗传重塑，尽管对HIV感染细胞的影响尚不明确。免疫变化是局部的，一些效应限于母胎界面，另一些在系统性观察得到，两者可能均影响HIV储存库动态。
**6.3 Implications for HIV Acquisition and Persistence:** 妊娠期，特别是晚期妊娠和产后，当生殖道炎症、上皮重塑和靶细胞可用性汇聚时，HIV获得风险增加。在HIV感染者中，妊娠相关免疫状态可能根据ART状态不同影响病毒持续存在。早期炎症阶段可能促进未治疗感染的病毒复制或储存库播种，而中期妊娠的调节性免疫环境可能促进储存库稳定性。妊娠相关的Treg扩增提出了HIV感染Tregs可能克隆扩增的可能性，这是HIV储存库持续存在的已知机制，但妊娠期间缺乏直接证据。随着临产临近，炎症通路（包括髓系/上皮细胞中NF-κB相关程序）在母胎界面增强，可能局部增加HIV转录；这些炎症移位是否转化为跨孕早期可测量的系统性储存库大小或诱导性变化仍不清楚。产后时期涉及额外的免疫学转变，以快速内分泌撤除和免疫重建为特征，可能改变储存库组成或诱导性；然而，跨越妊娠至产后的纵向数据很少。性激素进一步影响这些动态。雌二醇通过ERα对HIV LTR驱动转录的抑制可能增强中期妊娠的潜伏期，而孕酮可能具有相反的组织特异性效应，在生殖组织区室局部增加HIV转录。通过增加抗原表达，这些激素驱动状态可能暂时增强免疫识别潜伏感染细胞的亚群，为免疫介导清除创造潜在机会。这些机会是否实现或被妊娠相关免疫调节阻断仍未知。在一项产后ART中断研究中，与过去主要男性参与者的抗逆转录病毒治疗中断研究相比，更高比例的女性在12周时维持病毒学抑制（使用HIV-1 RNA阈值<400 copies/mL时为17%对比5%），表明妊娠相关效应影响反弹动态，但因果关系仍不明确。哺乳期引入了储存库的额外区室化。尽管抑制性ART，母乳中仍可发现复制能力病毒，突显乳腺组织内激素调节的储存库。重要的是，当血浆病毒载量持续检测不到时，母乳喂养为母亲和婴儿提供显著健康益处，且传播风险极低（<1%），益处通常超过残余风险。总之，妊娠和哺乳期将这种内分泌-免疫轨迹延伸至其最显著的生理转化，引起孕早期特异性HIV易感性和储存库行为变化，为围绝经期和绝经期的激素撤除和免疫衰老奠定基础。这些转变为产后免疫反弹和随后的生殖衰老创造了条件，但它们在治愈研究中仍然代表性不足，尽管其可能揭示激素介导的HIV持续存在机制。
**7 Perimenopause and Menopause**
**7.1 Hormonal Environment and Physiologic Foundations:** 围绝经期和绝经期标志着从周期性卵巢激素产生到持续低水平雌激素和孕酮的转变。围绝经期以激素波动为特征，而绝经期表示持续的低雌激素状态，伴随卵巢雌二醇（E2）和孕酮产生丧失以及相对优势的雌酮（E1），一种效力较弱的雌激素。这些变化破坏上皮维持，改变阴道微生物群，并消除雌激素介导的抗炎调节，导致慢性促炎状态。
**7.2 Immune and Mucosal Remodeling:** 围绝经期和绝经期雌二醇和孕酮水平下降加速免疫衰老并促进系统性炎症。促炎细胞因子，包括IL-1β、IL-6和TNF-α增加，驱动NF-κB激活和免疫功能稳态破坏。这种慢性低度炎症状态（"炎症衰老"）以IL-10水平降低、幼稚CD4+ T细胞和B细胞池收缩、增殖能力下降以及衰老和耗竭T细胞亚群积累为特征。NK细胞细胞毒性和调节性T细胞功能下降，而Th1/Th17极化进展。这些免疫学变化与加速的生物衰老一致。基于DNA甲基化的衰老时钟显示绝经期过渡期间表观遗传年龄加速，与雌激素丧失和免疫功能重塑一致。在HIV中，围绝经期与先天免疫激活标志物增加相关，包括血浆sCD14和sCD163。新兴的ART抑制队列中的蛋白质组学分析进一步表明，在中年期间，I型干扰素反应性和与死亡率相关的炎症蛋白发生显著变化，这些水平在中年前女性中较低，在绝经期过渡期间增加，有效减弱了早期性别差异。值得注意的是，尽管已发表的研究主要关注绝经后比较，初步数据表明最显著的干扰素和炎症扰动可能发生在围绝经期，这是一个激素不稳定的阶段，在当前的HIV免疫学和储存库研究中仍然代表性不足。在黏膜部位，雌激素缺乏导致上皮变薄、通透性增加、糖原可用性和抗菌肽表达减少，以及乳酸杆菌优势丧失，导致菌群失调和局部炎症。这些变化伴随生殖道组织中活化CCR5+ CD4+ T细胞的招募。在肠道和泌尿道也报告了类似的雌激素依赖性效应，表明绝经期广泛的黏膜易感性。
**7.3 Implications for HIV Acquisition and Persistence:** 绝经期免疫和激素变化对HIV持续存在有直接影响。雌激素丧失移除HIV转录的关键抑制因子，使前病毒更易被激活，而增加的炎症和NF-κB驱动信号可能为前病毒激活提供额外信号。储存库研究揭示了衰老过程中的性别特异性轨迹。在主要男性队列中，完整前病毒在早期ART期间缓慢衰减，而来自女性的数据显示，储存库水平在绝经期过渡期间通常平台或增加。女性跨机构HIV研究（WIHS）中的病毒生长测定类似地显示绝经后女性中可诱导储存库活性更高。这些模式表明，绝经期标志着储存库行为的定性变化，而不仅仅是时间年龄的延伸。几种生物学机制可能解释绝经后女性与主要男性队列中描述的逐渐下降相比储存库动态的差异。慢性炎症和免疫重塑可能增强抗原驱动和稳态增殖，导致感染CD4+ T细胞的克隆扩增。早期性别特异性免疫编程，包括部分由TLR7不完全X染色体失活引起的IFN-I反应增加，可能影响前病毒嵌入抑制性染色质的感染细胞存活，支持长期克隆持续存在。叠加的绝经期变化，包括持续的IFN信号、增加的先天免疫激活和雌激素抗炎效应的丧失，可能进一步稳定衰老女性中克隆扩增的完整前病毒。因此，绝经期标志着一个机制性拐点，而不仅仅是一个人口统计学里程碑。生殖衰老的时机和长度差异很大，历时数年，与时间衰老、HIV相关炎症、ART暴露、代谢变化以及累积的社会因素和压力源交叉。卵巢激素信号逐渐下降与免疫衰老、炎症衰老、内脏肥胖和胰岛素抵抗同时发生，这些过程共同影响晚年HIV储存库。总之，围绝经期和绝经期是独特的激素阶段，与早期生殖阶段根本不同，并作为HIV持续存在的机制性转折点。这些阶段创造一个影响免疫激活、黏膜完整性和代谢平衡的免疫内分泌环境。这构成了更年期激素治疗（MHT）和其他外源性激素暴露与HIV持续存在相互作用的生理背景。值得注意的是，围绕MHT的临床实践正在演变，包括在重新评估妇女健康倡议后重新关注更早、更低剂量和经皮雌激素制剂，表明今天进入绝经期的个体激素暴露可能与先前队列显著不同，对免疫衰老和储存库动态的影响大多未研究。
**8 Exogenous Hormone Therapy**
**8.1 Hormonal Environment and Physiologic Foundations:** 外源性激素治疗，包括激素避孕、GAHT和MHT，创造与内源性生殖节律根本不同的持续内分泌环境。尽管这些疗法在适应症、配方和途径上不同，但所有均诱导雌激素、孕酮和/或雄激素信号的长期修饰，改变黏膜生物学、系统性免疫和病毒-宿主相互作用。孕激素主导的避孕，如醋酸甲羟孕酮（DMPA），导致药理学孕酮水平远超正常黄体期。相比之下，联合雌激素-孕酮避孕药产生周期性或持续雌二醇暴露，部分维持生理调节平衡。女性化GAHT导致持续高雌二醇水平并抑制睾酮，类似于晚期卵泡期激素状态，但无周期性。相比之下，MHT在卵巢功能衰竭后恢复雌激素信号的某些方面，缓解血管舒缩症状、泌尿生殖器萎缩和系统性炎症。仅雌二醇和联合雌激素-孕酮方案具有不同的生物学效应。
**8.2 Immune and Mucosal Remodeling:** 外源性激素治疗以方式特异性但概念上相关的方式改变先天性和适应性免疫，通常通过延长或药理学性类固醇暴露，超过内源性波动的幅度或持续时间。孕激素主导的避孕药安全有效用于预防妊娠，但与促炎黏膜环境相关。这些方案抑制IFN-I信号，增强NF-κB激活，增加CCR5+CD4+ T细胞招募，并提高局部IL-1β、IL-6和基质金属蛋白酶（MMP）水平，共同削弱上皮完整性。相比之下，含雌激素的避孕药保留上皮厚度，促进乳酸杆菌主导的微生物群，并抑制NF-κB驱动的炎症反应。基于雌二醇的GAHT与广泛的免疫重塑相关。持续雌激素暴露促进Th2极化，增加调节性T细胞，并降低NK细胞细胞毒性和单核细胞激活。在临床队列中，接受雌二醇的跨性别女性通常显示比未治疗同龄人更高的CD4计数和CD4:CD8比率，差异超过顺性别男性和女性之间的差异，强调雌二醇对淋巴细胞稳态的强效作用。延长雌激素暴露还与自身免疫风险增加相关。在GAHT上跨性别女性中的新兴全表观基因组关联研究证明了免疫调节基因座上的激素相关DNA甲基化变化，支持外源性雌激素可持久重编程免疫系统表观基因组的观点。值得注意的是，在女性化GAHT下，乙状结肠黏膜中CCR5调节性CpG位点的DNA甲基化降低与CCR5表达增加相关，并在跨性别女性中与睾酮水平呈负相关。MHT在绝经后个体中恢复特定的雌激素依赖性免疫调节通路，降低促炎细胞因子如IL-6和TNF-α，可能增加T细胞频率和功能，并改善黏膜完整性和乳酸杆菌优势。为子宫内膜保护而添加的合成孕激素可能减弱雌激素的一些抗炎益处。
**8.3 Implications for HIV Acquisition and Persistence:** 外源性激素状态通过改变黏膜易感性、炎症信号和转录调节来改变病毒-免疫界面，创造可能影响HIV获得风险和储存库行为的独特内分泌环境。孕激素主导的避孕药展示了持续药物暴露如何增加HIV感染风险和激活病毒转录：更高的生殖道CCR5+CD4+ T细胞水平、增加的NF-κB信号和削弱的上皮屏障创造有利于病毒进入和前病毒转录的条件。相比之下，含雌激素的避孕药维持上皮完整性并抑制炎症通路，通过抑制LTR驱动转录促进潜伏期。基于雌二醇的GAHT创造持续的雌激素环境，可能通过ERα信号增强HIV转录抑制并减少NF-κB介导的激活，尽管这些效应在持续暴露下的持久性仍不确定。尽管广泛使用，关于GAHT对储存库大小、诱导性、整合模式和组织区室化的临床研究仍然有限。在跨性别女性中观察到的持续病毒抑制和免疫恢复可能由生物学效应和影响护理参与的结构因素共同导致。对于绝经后个体，MHT可能部分抵消雌激素丧失相关的炎症和转录许可性增加，潜在地影响储存库稳定性和诱导性。然而，关于不同配方、途径和启动时机的比较数据有限，现代低剂量和经皮方案在HIV持续存在背景下的效应仍大多未探索。总之，外源性性类固醇暴露创造持续的内分泌环境，重塑黏膜防御、免疫激活和调控HIV持续存在的转录回路。孕激素主导的方案更常增加易感性和转录激活，而基于雌激素的疗法，包括GAHT和MHT，倾向于增强上皮完整性和有利于潜伏期的通路，尽管效应因配方、剂量、途径和组织区室而异。因此，在HIV治愈研究中系统评估外源性激素暴露对于准确解释免疫和储存库结果以及设计在不同内分泌背景下保持有效的干预措施至关重要。
**9 Community Engagement and Global Research Equity**
女性和性别多样化人群占全球所有HIV感染者的半数以上，但在治愈研究中参与者占比不到20%。这种代表性不足反映了研究设计、政策和实施中内置的结构性不平等，不成比例地排除了受HIV影响最严重的人群。住房不稳定、交通问题、照顾责任、监禁、物质使用、心理健康问题和基于性别的暴力等障碍与性别、种族、地理和社会经济地位交叉，限制有意义参与。这些因素本身也对黏膜完整性、炎症、免疫激活和伤口愈合产生直接生物学效应，强调HIV获得和持续存在的生物脆弱性与社会和心理社会背景密切相关。主要障碍包括限制性入组标准、与妊娠和哺乳相关的排除以及侵入性或强制性避孕要求。历史上，女性身体在HIV研究中被框定为“载体、容器或受害者”，这一遗留问题继续影响当代治愈研究中的保护主义实践。许多治愈导向干预涉及短期暴露、有限系统性分布或机制上不预期造成胎儿或新生儿风险；然而，对妊娠和哺乳个体的全面排除持续存在，通常由监管谨慎而非基于证据的风险评估驱动。虽然谨慎显然合理，特别是对于高度实验性或潜在毒性药物，但常规排除阻碍了安全、药代动力学和免疫学数据的收集，这些数据对于指导未来护理是必要的，从而延续不确定性而非减少伤害。当从开始纳入不可行时，采用分阶段、证据生成的方法，在建立安全后再谨慎扩展入组资格，可能比无限期推迟更好地保护参与者。当排除持续存在而无持续重新评估随着安全数据积累时，这种做法与贝尔蒙报告阐述的核心原则，特别是尊重人和公正，产生伦理张力。对妊娠和哺乳个体的常规排除造成了围绕常见激素转变的主要证据空白，限制了关于免疫和内分泌变化如何塑造HIV储存库动态的洞察。尽管需要风险适当的安全保障，许多研究将排除扩展到所有具有生殖潜力的个体，甚至绝经后女性，反映了“排斥性保护”而非风险比例纳入的文化。这种做法通过限制对HIV持续存在和免疫控制如何在生物学不同生命阶段变化的洞察，缩小了治愈研究的证据基础，延迟了针对受HIV影响最严重人群相关的干预措施开发。由于大多数治愈研究在高收入国家进行，而女性中HIV全球负担集中在南部和东部非洲，这些排除进一步限制了全球适用性。结构性参与障碍分布不均：例如，美国黑人女性面临重叠的种族主义、性别歧视、歧视和HIV污名化，限制了对研究的可及性和信任。跨性别女性，具有显著更高的HIV感染率，面临医疗保健环境中的污名化、与性别确认护理相关的竞争性优先事项、对激素-ART相互作用的担忧以及与旅行相关的安全风险。许多人表达对HIV治愈策略的怀疑，并担心被视为研究对象而非合作伙伴。青少年女孩和年轻女性遇到额外的结构性障碍，如家长同意要求、保密问题、交通问题和育儿责任，尽管有证据表明青少年可以做出知情决定。住房不稳定、涉及司法或患有精神健康或物质使用障碍的个体同样代表性不足，尽管这些群体承担不成比例的HIV负担和HIV相关疾病。这些模式表明社会地位和结构力量如何影响谁被纳入治愈研究以及谁的经历经常被系统性地忽视。对于女性，HIV治愈研究中的风险-收益计算不仅受生物风险影响，还受性别权力动态和社会背景影响。这些考虑适用于所有治愈研究设计，包括不需要分析性治疗中断（ATI）的方案；然而，在ATI期间尤其重要，当病毒反弹可能增加传播风险并放大与披露、关系安全、污名化和生殖决策相关的挑战。女性可能面临亲密伴侣暴力、胁迫或社会支持丧失的风险增加，当在ATI期间协商披露或安全套使用，这些风险在传统生物医学风险框架中很少被捕获。脆弱性概念需要谨慎应用。将女性视为固有脆弱风险可能混淆社会/关系风险与生物易感性，这可能会无意中强化保护主义排除并限制参与。伦理框架应区分内在脆弱性与情境脆弱性，并优先考虑通过稳健的知情同意过程、获得生殖咨询和预防以及社区参与来减轻可修改的社会风险，同时保护参与者自主权。有效的HIV治愈研究需要持续的、代表性的、根植于真实经验的参与。尽管社区参与得到广泛支持，但它通常局限于狭隘的咨询角色，而非培养真正影响研究设计和实施的参与性伙伴关系。涉及跨性别女性的研究表明，参与必须是性别肯定的、安全意识的、关系导向的，具有透明沟通和研究团队，展示问责和关怀。对于顺性别女性，创伤知情和以愈合为中心的方法可以减少根植于照顾责任、结构性脆弱性和医疗保健不信任的障碍。这些需求反映了长期排除和结构性不平等的历史，削弱了对生物医学研究的信任，特别是在黑人女性中，她们不成比例地经历了强制性实践和持续的医疗保健差异。解决这些遗留问题需要持续的、双向的参与，认识到社会地位、性别、种族和经济背景如何相互作用以塑造研究参与和风险。有意义的伙伴关系涉及将社区视角纳入试验设计、知情同意过程、风险缓解策略和研究后勤。为了扩大HIV治愈研究的覆盖范围并确保跨生殖生命阶段的相关性，研究设计应从广泛排除政策转向基于风险、证据知情的纳入。这包括用干预特异性风险评估取代针对妊娠或生殖潜力的全面禁令，根据需要提供避孕和妊娠检测，并使用适应性试验设计允许在妊娠和哺乳期继续参与并监测。当生物和伦理上适当，早期阶段研究应前瞻性收集妊娠和产后个体的安全、药代动力学和免疫学数据，而非无限期推迟这些问题。总之，将女性和性别多样化人群排除在HIV治愈研究之外反映了交叉的结构性、监管和伦理障碍，这些障碍缩小了证据基础，模糊了跨生命阶段的生物学有意义变异，并限制了全球相关性。解决这些差距需要跨生殖阶段的风险比例纳入、区分生物脆弱性与情境脆弱性的伦理框架，以及将社区视角与严格安全评估相结合的研究设计。这些方法共同可以加强科学有效性，同时支持开发相关、安全且适用于不同人群和生命阶段的治愈策略。
**10 Clinical Trial Design and Inclusion of Women**
基于社区参与研究和科学严谨性的原则，HIV治愈临床试验设计必须有意考虑性别、生殖阶段和性别相关因素如何影响整个生命历程中的免疫功能和HIV持续存在。女性和性别多样化人群的持续代表性不足限制了对生物学有意义变异的理解，并限制了治愈策略在狭窄定义人群之外的可适用性。参与障碍在多个层面产生，包括限制性入组标准、后勤限制、照顾责任、有限的研究素养以及通过受信任临床环境的不充分参与。治愈方案经常忽视生殖健康考虑和参与的心理社会维度，特别是在涉及ATI的研究中。重要的是，证据表明女性并不比男性更不愿意参与研究，强调代表性差距主要反映研究设计和入组决策，而非参与者偏好。关键的是，跨性别和生殖阶段的生物学差异需要有意的评估而非生物学平均。观察性队列研究非常适合表征激素环境、免疫激活和社会决定因素如何交叉塑造HIV持续存在和治疗反应。相比之下，介入性治愈试验需要阶段适当、风险比例纳入策略，考虑生物学异质性同时维持安全。未能将女性跨生殖阶段纳入适当设计的研究限制了关于激素和免疫学变异如何改变潜伏期、免疫控制和干预效果的洞察。创伤知情、可及的试验设计需要从方案开发的最早阶段纳入和问责。研究应包括足以允许有意义的性别、性别和年龄分层分析的入组目标，符合NIH和FDA指南。生殖能力、妊娠和哺乳期应以纳入为目标而非默认排除进行评估，依赖于
