综述：机器学习驱动的经皮给药开发创新

《Journal of Industrial Information Integration》：Machine learning-driven innovation in transdermal drug development

　　

摘要：经皮给药开发受到三个主要挑战的显著制约，包括强大的皮肤屏障、制剂组分间复杂的非线性相互作用以及制造过程的不稳定性。传统的经验和机理模型通常在不同的方案和化学空间中表现出有限的泛化能力。目的：本综述旨在系统性地绘制机器学习（ML）在整个经皮给药开发管线中的应用，识别与数据质量、验证、可解释性和监管转化相关的关键挑战，并提出一个符合监管的框架，用于将ML整合到质量源于设计（QbD）和过程分析技术（PAT）策略中。方法：对1996年至2026年间发表的研究进行了系统文献综述，并对ML模型、基于证据的应用和新兴未来方向进行了批判性综合。结果：基于树的集成模型，包括随机森林（RF）和极端梯度提升（XGBoost），似乎特别适用于小型和异质性的经皮数据集。混合物理信息ML方法改进了外推能力，而深度学习在基于图像的评估任务中表现出强大性能。主要挑战包括缺乏标准化数据集、实验方案的可变性、外部验证不足以及与“黑箱”模型相关的有限可解释性。本综述进一步提出了一个问题-算法-解决方案框架、一个用于数据协调的最小元数据模式以及一个面向监管的路线图，以支持工业转化。结论：ML具有实现经皮开发的数据驱动、端到端数字化的潜力。本综述提供了一个统一的、面向实践的、符合监管的指南，以促进ML在经皮给药研究与开发中的可靠、可解释和可扩展实施。

2.1. Machine Learning
机器学习（ML）是人工智能（AI）的核心分支，通过算法从数据中自动学习模式以实现预测或决策。在经皮给药研发中，ML模型通常将高维输入（如分子结构、制剂组成、工艺参数以及图像或时间序列数据）映射到实验可测量的输出，如皮肤渗透系数（K_p）、稳态通量（J_ss）、增强比（ER）或关键质量属性（CQAs）。典型的ML工作流程包括：定义使用背景（COU）和终点、整理带有完整实验元数据的数据集、选择特征或表示、选择适合数据规模的模型族、使用任务适当的指标进行评估，以及解释和量化不确定性。

2.1.1. Algorithm selection and evaluation for transdermal datasets
经皮数据集通常具有小样本量（数十至数千条记录）、高度方案异质性和跨实验室数据整合的特点。基于树的集成方法（如随机森林（RF）和极端梯度提升（XGBoost））以及核方法（如高斯过程回归（GPR））在小型结构化表格数据上表现优异，而深度学习（DL）更适用于大规模数据或高维输入（如图像和光谱数据）。模型评估应强调泛化能力，采用支架划分和基于独立数据集的验证。可解释性（如通过SHAP和LIME）以及不确定性量化（如通过GPR和集合学习）对于支持基于质量源于设计（QbD）的决策至关重要。

2.1.2. Experimental variability and database standardization
实验异质性是限制ML模型泛化能力的主要瓶颈。至少四种主要实验变异源会使K_p或J_ss值的变化超过两倍，这往往比ML模型间的性能差异更大。解决这一问题需要结构性的元数据标准化，而非单纯依靠算法改进。本综述提出了一个最小机器可读元数据模式，包括皮肤元数据、制剂元数据、测定元数据以及明确定义的终点和单位，以促进跨研究可比性。此外，社区基准研究、参考化合物校准和基于本体的数据整理可进一步提高数据一致性。

2.1.3. Pipeline of transdermal preparation development and regulatory translation
从开发到部署的角度，ML的价值体现在嵌入经皮管线：候选筛选（渗透性/溶解度/刺激性风险）、制剂设计（组成-性能映射和多目标优化）、工艺开发（关键工艺参数（CPPs）与关键质量属性（CQAs）关系、放大预测）以及性能评估（体外释放测试（IVRT）/体外渗透测试（IVPT）、粘附性、稳定性）。ML应作为决策支持工具，而非替代所需的实验。近期工业应用包括：渗透性预测支持候选优先排序、贝叶斯优化结合实验设计（DoE）减少物理运行次数、数据驱动的CPP-CQA模型强化控制策略。

2.2. ML in transdermal drug discovery
药物发现是经皮开发管线的起始阶段，ML通过提取高维模式加速候选分子识别、优先排序和结构优化。应用分为三个领域：经皮渗透性预测、候选分子的结构优化与修饰，以及从头分子设计与合成。

2.2.1. ML-driven prediction of transdermal drug permeability
传统的定量结构-性质关系（QSPR）模型（如Potts-Guy方程）基于理想假设，对极性或复杂分子预测性能有限。ML增强模型利用更大数据集、捕捉非线性关系并自动选择描述符，性能优于传统模型。常用算法包括支持向量回归（SVR）、随机森林（RF）、梯度提升机和深度神经网络（DNN）。输入描述符涵盖1D（如分子量、logP）、2D（拓扑特征）和3D（空间构象）信息。近年来，数据库（如Cheruvu数据库）和开源工具（如RDKit）的使用促进了模型开发。代表性研究显示，基于XGBoost的模型在FDA药物数据集上对K_p预测的R²约为0.82，均方根误差（RMSE）为0.437。

2.2.2. Structural optimization and modification of transdermal drugs
通过功能基团修饰调节亲脂性、分子大小、氢键和极性可增强渗透性。ML驱动的结构优化仍有限，主要缺乏连接功能基团变化与定量渗透性结果的数据库。聚类分析（如RF、支持向量机（SVM））可识别结构次优的化合物，指导合理化学修饰。分子对接和分子动力学（MD）模拟可与ML结合，提供互补的分子间识别机制和物理化学行为信息，构建智能化的ML引导设计框架。

2.2.3. Prospective direction: Design and synthesis of transdermal drug molecules
生成式AI（如生成对抗网络（GANs）、图神经网络（GNNs）、变分自编码器（VAEs）和强化学习（RL））为从头设计具有优化物理化学性质的分子提供了新机遇。然而，经皮药物设计中的具体应用仍有限，主要挑战包括经皮吸收过程的复杂性（涉及分配、扩散、代谢和储库形成）以及高质量数据集（如K_p和J_ss）的缺乏。未来优先方向包括：协议感知的数据集整理、跨实验室外部验证、不确定性感知预测方法以及混合机理-ML框架的开发。

2.3. ML in formulation development of transdermal drugs
ML在经皮制剂开发中的应用已从渗透增强剂筛选扩展到微针、纳米载体和刺激响应系统等先进技术，支持渗透性预测、制剂优化、释放行为预测和个性化设计。

2.3.1. Prescription optimization
数据驱动的配方优化方法通过整合ML与化学信息学揭示复杂结构-活性关系。例如，采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归和递归特征消除（RFECV）识别关键描述符，结合XGBoost实现药物-药物或药物-辅料相互作用预测，准确率高达97.56%。在微针系统中，XGBoost建模经皮渗透，识别药物载荷、渗透时间和微针表面积为主要变量；贝叶斯优化用于优化微针几何参数；DL模型用于图像分类和缺陷检测。在纳米系统中，ML预测纳米颗粒的粒径、zeta电位和稳定性，实验设计（DoE）与人工神经网络（ANN）结合优化固体脂质纳米粒。量子计算（QC）有望提高纳米颗粒渗透自由能预测精度。对于贴剂，全卷积网络（FCN）用于图像分割量化粘附面积；对于凝胶，QSPR模型预测凝胶化行为；对于膜剂，GANs用于数据增强，DNN预测药物释放和渗透曲线。

2.3.2. Permeation enhancers
渗透增强剂的选择是经皮制剂设计的核心挑战。ML通过判别分析、增强比预测、分子分类和分子生成来现代化增强剂开发。递归特征消除（RFE）识别出疏水性（logP）、氢键能力和拓扑极性表面积（TPSA）为增强效率的关键决定因素。随机森林（RF）模型对薄荷醇和柠檬烯相关分子的增强比（ER）预测准确率超过80%。ML还与分子动力学（MD）模拟结合，揭示高效增强剂的结构平衡特征（长疏水碳链与极性基团）。支持向量机（SVM）常用于增强剂分类，但采样策略（欠采样或合成少数类过采样技术（SMOTE））影响分类准确性。ML还用于肽类增强剂活性预测，以及基于ANN的从头分子生成。挑战包括数据质量、模型可解释性以及实验异质性。未来方向包括整合多模态数据（如MD轨迹、脂质双分子层扰动指标）和逆设计工具（如GANs）。

2.4. Prospective direction: ML in the preparation process of transdermal drug products
经皮给药制剂工艺开发面临多相系统稳定性、释放动力学预测和CPP-CQA复杂交互等挑战。ML通过高维模式识别和非线性建模提供替代方案，结合过程分析技术（PAT）、计算流体动力学（CFD）和量子模拟，实现从经验试错到预测驱动工艺优化的转变。对于传统贴剂，实验设计（DoE）和QbD原则仍足够；ML主要应用于新型复杂平台（如微针和纳米载体）。例如，高斯过程回归（GPR）量化温度和扩散池类型对渗透结果的影响；ANN预测囊泡粒径和包封效率；LSBoost模型预测脂质体粒径和多分散指数（PDI）；XGBoost优化3D打印生物材料的力学性能。ML在温度控制方面，梯度提升模型对超临界条件下溶解度预测的R²达0.9941；注意力模型（AttPharm）预测环糊精复合物结合自由能，R²从0.71提升至0.81。瓶颈包括高质量数据集稀缺、黑箱模型可解释性不足以及计算化学、制药工程与AI的整合不足。未来突破包括知识图谱图神经网络（KGGNN）、量子机器学习（QML）和联合学习平台。

2.5. Machine Learning in Performance Evaluation
2.5.1. Adhesion Evaluation for Topical and Transdermal Formulations
皮肤粘附性是经皮制剂的关键质量属性。ML通过图像分割和机械性能预测实现定量评估。基于U-Net和DeepLabV3+的深度学习框架对贴剂图像进行像素级分割，平均交并比（mIoU）达0.675，准确率超过81%。支持向量回归（SVR）模型预测双网络水凝胶的剪切强度，R²为0.85；梯度提升机（GBM）模型预测环氧粘合剂粘附强度，R²为0.85，经贝叶斯优化后强度提升77%。高吞吐量离心粘附实验结合贝叶斯优化可一次筛选10³个配方。有限元分析与ML结合优化PDMS微纤维形态，拉伸剪切强度提升77%。挑战包括模型泛化能力、过拟合风险以及多模态数据整合需求。

2.5.2. In vitro release and in vivo penetration studies of topical formulations
2.5.2.1. Application of ML in in vitro release (IVRT) studies
ML作为传统体外释放测试的补充，可模拟半固体系统和经皮给药平台的复杂释放动力学。经典的零级、一级、Higuchi和Korsmeyer-Peppas模型受限于理想假设，难以描述非线性、多阶段或增强剂调节的释放行为。ANN模型预测贴剂累积释放和渗透曲线；生成对抗网络（GANs）数据增强结合深度学习（DNN、卷积神经网络（CNN））框架成功预测膜剂释放和渗透。ML也被应用于热响应水凝胶的药代动力学释放谱预测。

2.5.2.2. Application of ML in in vitro permeation (IVPT) studies
ML在IVPT中作为有力补充，通过多维描述符（药物理化性质、制剂变量和实验条件）预测渗透参数（K_p和J_ss）。神经网络通过纳入温度、皮肤厚度等参数提升预测准确性；在微针介导递送中，进一步整合皮肤类型和微针属性。随机森林（RF）和XGBoost用于渗透性预测，与Fick定律和多元线性回归相比表现出更高准确性。

2.5.2.3. Prospective direction: Application of ML in in vivo pharmacokinetic studies
ML增强的生理药代动力学（PBPK）建模成为预测经皮系统药代动力学（PK）的强大策略。BIOiSIM平台整合16室PBPK模型与ML优化算法（穷举搜索和梯度下降优化），准确预测吗啡、丁丙诺啡和尼古丁经皮给药后的AUC、C_max和T_max，绝对平均折叠误差小于2。此外，刺激拉曼散射显微镜结合CNN图像分析实现无标记、空间分辨的药代动力学参数定量。ML在经皮PBPK建模中的应用仍处于早期，但口服给药中的成功经验（如改善可扩展性、预测药物-药物相互作用）表明其潜力。

3. Discussion and Conclusion
本综述系统考察了ML在整个经皮给药开发连续体中的应用，重点关注皮肤屏障克服、多组分制剂优化和稳健制造三大挑战。当前证据表明，基于树的集成方法（RF和XGBoost）和核方法（GPR）是最广泛采用的算法，混合物理信息ML方法提升外推能力，DL在图像应用（如粘附表征）中具有优势。已成立的应用包括皮肤渗透性预测、微针和纳米载体设计、渗透增强剂筛选以及制造工艺优化。生成式AI、量子机器学习和数字孪生是未来方向。主要挑战包括实验异质性、缺乏标准化元数据、模型可解释性不足以及与QbD和PAT的整合有限。本综述提供了一个统一、面向实践且符合监管的指南，以促进ML在经皮给药研发中的可靠、可解释和可扩展实施。