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摘要炎性小体是先天免疫系统中的重要组成部分，能够识别入侵的病原体及其他危险信号。一旦被激活，这些细胞质结构会引发焦亡性细胞死亡并产生IL-1细胞因子。炎性小体反应可有效抵御多种能引发严重疾病的细菌。因此，细菌病原体演化出了多种策略来对抗炎性小体反应，从而在宿主体内定植。本综述重点
摘要
炎性小体是先天免疫系统中的重要组成部分，能够识别入侵的病原体及其他危险信号。一旦被激活，这些细胞质结构会引发焦亡性细胞死亡并产生IL-1细胞因子。炎性小体反应可有效抵御多种能引发严重疾病的细菌。因此，细菌病原体演化出了多种策略来对抗炎性小体反应，从而在宿主体内定植。本综述重点介绍了细菌病原体规避炎性小体介导的抗菌反应的复杂机制。深入理解这些抑制策略将为开发针对性治疗方法奠定基础。
引言
先天免疫系统拥有强大的防御能力，其核心在于能够感知危险的模式识别受体（PRRs）[1]。这类受体可大致分为Toll样受体（TLRs）、核苷酸结合结构域和亮氨酸重复蛋白（NLRs）、C型凝集素受体（CLR）、黑色素瘤缺失2基因类似受体（ALR）以及RIG-I样受体（RLRs）[1,2]。当病原体或损伤相关分子模式（PAMPs和DAMPs）激活PRRs时，不仅会释放促炎细胞因子，还会决定宿主细胞及其周围环境的命运[1,3,4]。决定PRRs反应类型的一个重要因素是病原体触发因素的亚细胞位置[4]。一类被称为炎性小体的多聚蛋白复合物，是细胞质中先天免疫防御的核心枢纽[5]。炎性小体通常由属于NLR家族或ALR家族的细胞质受体、一种名为含CARD结构的凋亡相关斑点样蛋白的适配分子以及前半胱天冬酶-1组成[2,5,6]。当感知到危险时，细胞质受体会招募ASC，后者再招募前半胱天冬酶-1，进而形成炎性小体复合物。该复合物进一步聚合，促使前半胱天冬酶-1通过邻近效应自体水解为具有活性的半胱天冬酶-1[6,7]。随后，半胱天冬酶-1会切割属于孔形成蛋白家族的gasdermin D（GSDMD）[8,9,10,11,12]。GSDMD被切割后，其活性N端片段会在细胞膜上聚合，形成孔道，导致膜结构破坏，最终引发一种称为焦亡的溶蚀性炎症性细胞死亡[8,9,10,13]。同时，半胱天冬酶-1还会将促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式切割为成熟形式，这些成熟因子会通过GSDMD形成的孔道释放到细胞外空间[11,12]。
炎性小体在宿主抵御细菌病原体方面起着关键作用[14]。根据细菌的种类及其表达的毒力因子不同，细菌病原体可激活不同的典型炎性小体，如NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRC4、AIM2、Pyrin，或是非典型炎性小体[14]。与这些炎性小体相关的效应反应，如IL-1细胞因子的释放和焦亡，可通过引发炎症状态或清除受感染细胞，有效限制细菌感染[6,14]。此外，处于溶蚀性死亡状态的细胞会释放DAMPs以及焦亡性外泌体（EVs），这些物质会将炎症和焦亡效应传播到周围的细胞中[15,16]。总体而言，炎性小体反应在应对细菌感染和保护宿主方面极为高效。当然，细菌病原体也演化出了多种策略来破坏炎性小体功能，从而成功在宿主体内定植[14,17,18]。大多数细菌病原体都拥有诸如外毒素和分泌系统之类的毒力因子，这些因子有助于其在宿主体内的定植及致病过程。其中一些毒力因子可作为激活炎性小体的PAMPs，而另一些则具有抑制炎性小体的作用。病原体还会通过改变PAMPs的表达或生化特性来逃避炎性小体的识别。本综述重点探讨细菌病原体用于抑制炎性小体介导的抗菌反应的各种策略。
章节节选
NLRP3炎性小体
NLRP3炎性小体是一种已被广泛研究的典型炎性小体，它能被多种微生物、内源物质及环境刺激所激活[2]。有趣的是，与许多其他炎性小体不同，NLRP3的激活并不依赖于配体-受体相互作用，而是由细胞内的各种扰动触发，比如线粒体DNA释放到细胞质中、线粒体活性氧的产生、钾离子的流出等。
非典型炎性小体
非典型炎性小体，也就是细胞质LPS感应途径，可在革兰氏阴性菌感染时被进入细胞质的LPS激活[4]。这种炎性小体的独特之处在于，一类炎症半胱天冬酶——小鼠中的半胱天冬酶-11以及人类中的半胱天冬酶-4或-5——充当了细胞质LPS的受体[44,45,46,47]。当这些半胱天冬酶与细胞质LPS中的脂质A结合后，会自我聚合并被激活。活化的半胱天冬酶-11/4随后会与目标分子结合并将其切割。
NLRC4炎性小体
NLRC4炎性小体能够检测细菌病原体的鞭毛蛋白以及III型分泌系统（T3SS）和IV型分泌系统（T4SS）的组分[2,6,14]。有趣的是，NLRC4对配体的感应是通过神经元凋亡抑制蛋白，即NAIPs来实现的[14]。当NAIPs与这些配体结合后，会与NLRC4相互作用，从而激活NLRC4炎性小体[72]。NLRC4可以通过检测鞭毛蛋白和分泌系统组分来响应多种病原体引发的感染。
AIM2炎性小体
AIM2是能够检测细胞质中双链DNA的传感器[2,6,14]。它通过其HIN-200结构域直接与DNA结合后会发生自二聚化，随后通过PYD结构域招募ASC，进而激活半胱天冬酶-1并引发后续的炎性小体反应[2]。包括土拉弗朗西斯菌、新杀弗朗西斯菌以及单核细胞增生李斯特菌在内的多种胞内细菌感染都能激活AIM2炎性小体[14]。当这些细菌进入细胞质后，GBP2、GBP5等蛋白也会参与这一过程。
Pyrin炎性小体
Pyrin是一种非NLR家族的炎性小体传感器，主要存在于巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞中[97]。与NLRP3类似，Pyrin并不直接与配体结合，而是对细胞内的各种扰动作出反应，尤其是Rho GTP酶的修饰变化。在正常生理状态下，Pyrin会被RhoA依赖的丝氨酸/苏氨酸激酶PKN1和PKN2（或PRK1和PRK2）磷酸化，从而保持与14-3-3伴侣蛋白的结合，处于非活性状态。当RhoA GTP酶发生修饰变化时，
其他炎性小体
除了上述提到的炎性小体外，还有NLRP1、NLRP6和NLRP12等炎性小体也被发现能够检测细菌感染。NLRP1（小鼠中称为NLRP1b）是最早被发现的炎性小体，它的独特之处在于通过一种名为功能降解的独特机制被激活[102]。从结构上看，NLRP1包含一个N端结构域、一个功能识别结构域（FIIND），以及一个CARD结构域[14]。它可以通过炭疽杆菌致死毒素的切割，或是被志贺菌的泛素化作用而被激活。
细菌针对共有的炎性小体成分及效应反应的策略
已知有一些细菌病原体，如志贺菌、沙门氏菌和李斯特菌，由于能够表达多种PAMPs和毒力因子，因此可以激活多种类型的炎性小体。虽然不同炎性小体中的传感器各有不同，但它们都含有某些共同的成分，比如ASC和半胱天冬酶-1（见图3）。同样，GSDMD的切割、GSDMD孔道的形成以及IL-1细胞因子的产生等效应反应也是所有炎性小体共有的。因此，针对这些共有成分
未来展望
如今，炎性小体已被公认为是先天免疫系统中的核心组成部分，能够在预防多种具有临床意义的细菌感染方面发挥重要作用。如前文所述，病原体已经演化出了复杂的机制，通过针对炎性小体激活过程中的关键环节来削弱其保护作用。尽管针对NLRP3、NLRC4、AIM2以及非典型炎性小体等主要炎性小体的病原体逃逸机制已有较多研究，但
CRediT作者贡献说明
阿德里塔·哈兹拉：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、概念构思。比沙吉特·萨尔卡尔：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、概念构思。艾玛·K·卡尔森：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、概念构思。西瓦普里亚·凯拉桑·瓦纳贾：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、概念构思。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
阿德里塔·哈兹拉|比沙吉特·萨尔卡尔|艾玛·K·卡尔森|西瓦普里亚·凯拉桑·瓦纳贾
美国康涅狄格大学健康医学院免疫学系，地址：美国康涅狄格州法明顿市法明顿大道263号，邮编06030
