综述：微小RNA与SGLT2抑制剂在心血管疾病中的共享通路和新兴作用

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》：MicroRNAs and SGLT2 inhibitors in cardiovascular disease: Shared pathways and emerging roles

　　

MicroRNAs（微小RNA，miRNAs）是非编码RNA序列，能够转运到细胞外以调节关键的细胞过程。它们能够诱导涉及常见心血管疾病（如心力衰竭（heart failure，HF）、动脉粥样硬化（atherosclerosis）和心肌缺血（myocardial ischemia））的结构变化。SGLT₂抑制剂（SGLT₂ inhibitors）是较新的抗糖尿病药物，用于预防和治疗心血管疾病，它们调节与微小RNA共享的代谢通路。直接证据将微小RNA与SGLT₂抑制剂之间的机制性联系起来是有限的。然而，它们共享多条通路，影响涉及心血管疾病进展的关键细胞过程，如纤维化（fibrosis）和炎症（inflammation）。这篇小型综述探讨了微小RNA对心脏疾病的影响，以及对心血管疾病管理的潜在意义。微小RNA与SGLT₂抑制剂之间的共享机制及其对心力衰竭发展的后续影响将在全文得到强调。某些涉及心血管疾病的微小RNA可能作为诊断和治疗靶点。未来基于微小RNA的技术可能包括循环微小RNA的生物标志物组合（biomarker panels）以及治疗性微小RNA的外泌体（exosomal）递送。然而，这些技术尚未完全成熟，因为大多数相关研究仍处于临床前阶段。生物标志物组合在精准医学中的可能未来应用包括：对患者进行心脏疾病进展的诊断和风险分层，监测对心力衰竭治疗的反应，以及识别可调控的微小RNA靶点。

1. Introduction
微小RNA（microRNAs，miRNAs）是非编码RNA序列，通过表观遗传修饰影响蛋白质表达，包括通过mRNA降解和翻译抑制或转录激活。细胞外miRNAs存在于血液、尿液和唾液中，可作为生理和病理过程的生物标志物。外泌体（exosomes）是细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）的一个亚群，包含miRNAs等细胞成分，通过融合和内吞作用释放到受体细胞。循环miRNAs与多种心血管疾病相关，如心力衰竭（heart failure，HF）、心肌缺血和梗死。miRNA表达水平的变化可能通过影响血管生成、纤维化和炎症来介导保护机制，并可能预测对先进心衰治疗（如血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、心脏再同步化治疗（CRT）或左束支起搏）的反应。然而，目前美国FDA尚未批准任何miRNA的临床应用。SGLT₂抑制剂（SGLT₂i）是治疗心衰的金标准，通过靶向肾近端小管促进葡萄糖排泄，降低血糖，并减少炎症和不良心脏重塑。它们与miRNA共享代谢通路，但直接因果关系证据不足。本综述旨在探讨miRNA在心血管疾病（CVD）中的代谢信使作用，并分析其与SGLT₂i的潜在相互作用。

2. MiRNAs and cell signaling- markers of disease or vehicles of cellular regeneration?
2.1. Dual roles of miRNAs-cardioprotective and pathological effects
miRNA在心血管系统中具有双重作用。一些miRNA表现出心脏保护效应，包括抗凋亡（如miR-19a、miR-30d、miR-146a、miR-199a-5p、miR-423-3p、miR-494、miR-1246）、促血管生成（miR-1246、miR-210）、抗纤维化（miR-22、miR-378、miR-19a-3p、miR-19b-3p、miR-29b、miR-455）、抑制血管重塑（miR-146a、miR-155-5p）、增强心肌收缩力（miR-21-5p）、抗肥大（miR-146a、miR-223、miR-373）和抗炎（miR-146a、miR-223-3p、miR-9、miR-30c-5p）。另一些miRNA则具有病理效应，如促纤维化（miR-144-3p、miR-208b）、促炎（miR-155、miR-34a）、促肥大（miR-21-3p）、抗血管生成（miR-185、miR-199a-3p、miR-199a-5p、miR-200a-3p、miR-320）和促凋亡（miR-199a-5p）。同一miRNA（如miR-199a-5p）在不同细胞类型和疾病背景下可能产生相反效应，体现了高度的上下文依赖性。

2.2. MicroRNAs as biomarkers of disease
循环miRNA表达水平与特定疾病状态相关。动脉粥样硬化患者中miR-193b-5p、miR-193a-5p和miR-125a-3p上调；心肌缺血再灌注损伤动物模型中miR-133b、miR-208b和miR-499升高。心梗后心衰患者血清miR-192、miR-194和miR-34a升高；心衰患者miR-125b-5p升高，而miR-92和miR-21-5p降低。高血压大鼠模型中miR-208b-3p、miR-132-3p、miR-31a-5p和miR-222-3p上调，但经ipragliflozin治疗后逆转。这些发现表明循环miRNAs可作为心脏疾病的生物标志物。

2.3. Exosomal applications of microRNAs
外泌体可从多种干细胞类型（如胚胎干细胞、诱导多能干细胞（iPSCs）、心脏来源干细胞和间充质干细胞（MSCs））工程化合成，递送遗传物质和蛋白质，发挥保护效应。动物研究显示，注射MSC来源的细胞外囊泡可改善心肌梗死后血流和心脏泵功能；人脐带间充质干细胞来源的外泌体可减少凋亡并促进血管生成。这些研究支持外泌体递送miRNA的心脏保护潜力，但相关研究仍处于早期阶段。

3. MiRNAs and SGLT₂ inhibitors-relationship and roles in CVD management
3.1. SGLT₂ inhibitors in the treatment of cardiometabolic disorders
SGLT₂i（如empagliflozin、dapagliflozin、canagliflozin、ipragliflozin）是治疗糖尿病、心衰和心血管疾病的一线药物。其保护效应包括延缓血管老化、减轻体重、抑制心脏纤维化、减少促炎趋化因子分泌。SGLT₂i治疗降低心血管事件死亡率，减少肾疾病进展和心衰住院率。在射血分数降低的心衰（HFrEF）中为Ia类推荐，在射血分数轻度降低或保留的心衰中为IIa类推荐。其心脏保护作用可能超越降糖效应，通过JunD/PPAR-γ通路减轻心肌胰岛素抵抗和脂质积累。SGLT₂过表达在糖尿病和非糖尿病心衰心肌细胞中均观察到，抑制SGLT₂可减少心血管死亡率，独立于糖尿病状态。此外，SGLT₂i影响脂肪生成、炎症和自主神经功能。

3.2. Shared pathways between microRNAs and SGLT₂ inhibitors
SGLT₂i和miRNA调节相似的细胞机制，涉及NLRP3炎症小体、PPAR-γ通路、AMPK通路、MMP9通路和SOD通路等。例如，miR-223-3p、miR-9和miR-30c-5p抑制NLRP3炎症小体；miR-27a和miR-130抑制PPAR-γ减少脂肪生成；miR-29b和miR-455下调MMP9产生抗纤维化效应；miR-613通过PPAR-γ抑制胆固醇外流。而miR-199a-5p通过抑制AMPK促进内皮细胞凋亡。直接证据表明SGLT₂i治疗可改变miRNA水平，如dapagliflozin上调miR-30e-5p、下调miR-199a-3p；empagliflozin和dapagliflozin增加miR-146a表达。但因果关系尚未建立。

3.3. Clinical implications of microRNAs in heart failure management
循环miRNA水平与心衰结局相关，如miR-1254和miR-1306-5p与死亡和住院率增加相关。在CRTd治疗中，miR-130a-5p表达与炎症和内皮功能障碍负相关，并可预测治疗反应。ARNI治疗可改变miR-18、miR-145和miR-181水平，改善心脏重塑参数。左束支起搏中，miR-30水平与LVEF和六分钟步行试验相关。miRNA抑制研究（如CDR132L抑制miR-132）在猪模型中改善不良心脏重塑，并进入1b期临床试验。但所有miRNA产品仍处于实验阶段。

4. Treatment for cardiovascular disease using exosomal delivery
外泌体可递送治疗性纳米颗粒（如药物和核酸），免疫原性较低。iPSC来源的外泌体递送miRNA至损伤心肌细胞，可减少凋亡、坏死、炎症和纤维化。含16个组织修复相关miRNA的外泌体注射至小鼠心肌梗死后，可改善LVEF功能。iPSC细胞外囊泡注射比单独iPSC移植更优。外泌体提供了稳定递送miRNA的细胞外载体，但研究尚少。

5. Concerns regarding microRNA based-technologies
5.1. Limitations of exosome-based therapies
外泌体疗法的可行性受限于缺乏成本效益、标准化的生产方法，以及储存和分配困难。合成外泌体昂贵且技术复杂，难以大规模生产稳定产品。微流控分离和人工外泌体工程是潜在解决方案，但缺乏FDA监管的质量控制。

5.2. Potential adverse outcomes of exosomal therapies
外泌体递送面临免疫原性、脱靶效应和快速清除等挑战。人工干细胞可能增强免疫原性，但天然外泌体免疫原性较低。脱靶效应是重要问题，可能激活不良细胞过程。表面工程和加载策略（如电穿孔）可提高稳定性和靶向性，但安全性和有效性证据不足。

5.3. Comparison of study findings across cardiovascular disease models
多数miRNA研究使用动物和体外模型，其可推广性有限。鼠类模型广泛使用，但存在物种差异。部分miRNA在不同模型中结果一致（如miR-34a、miR-21-5p、miR-208b），但miR-199a-5p在鼠类心肌细胞中表现为抗凋亡，在人类血管平滑肌细胞中为促凋亡，显示了细胞类型和疾病背景的依赖性。体外模型可快速重复，但无法完全复制体内复杂环境。

6. Future perspectives and limitations of current evidence
标准化miRNA生物标志物组合可能成为诊断工具，用于识别循环miRNA异常、预测心衰治疗反应。外泌体疗法需更多临床试验评估安全性和有效性。miRNA抑制技术（如寡核苷酸）需进一步研究。目前证据主要来自临床前研究，人类数据多为关联性。未来需将分子机制研究与临床生物标志物研究结合，并探索SGLT₂i与miRNA的直接相互作用。

7. Conclusion
直接支持miRNA诊断和治疗的证据有限，临床使用不现实。循环miRNA有潜力作为生物标志物，但需验证。miRNA与SGLT₂i共享代谢通路，但因果关系未确立。外泌体疗法尚处于临床前阶段，面临生产、安全性和有效性等障碍。进一步研究是必要的。