《British Journal of Clinical Pharmacology》：Semaglutide vs. liraglutide and incidence of diabetes and cardiovascular disease: A target trial emulation using real-world data
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目的：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）司美格鲁肽和利拉鲁肽已获批用于慢性体重管理。与安慰剂相比，这两种药物对糖尿病和心血管疾病（CVD）的发生风险也有有利影响，但它们在预防这些结局方面的比较有效性尚不明确。方法：研究人员采用主动比较剂、新用户
目的：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）司美格鲁肽和利拉鲁肽已获批用于慢性体重管理。与安慰剂相比，这两种药物对糖尿病和心血管疾病（CVD）的发生风险也有有利影响，但它们在预防这些结局方面的比较有效性尚不明确。方法：研究人员采用主动比较剂、新用户设计，利用MarketScan索赔数据库的数据模拟了一项目标试验。在2021–2023年期间，处方司美格鲁肽或利拉鲁肽且无糖尿病和CVD的参保者按1:1进行匹配。主要终点包括新发糖尿病和CVD（心肌梗死、心力衰竭或卒中）。研究人员使用Cox回归模型进行调整，协变量包括反映合并症和用药情况的倾向性评分。结果：研究人员匹配了57,456名GLP-1 RA使用者（平均年龄45岁；83%为女性）。在平均1年的随访中，观察到1,104例糖尿病事件和57例CVD事件。经回归调整后，司美格鲁肽使用者的糖尿病风险降低12%（风险比[HR]：0.88；95%置信区间[CI]：0.78, 0.99）。对于该终点，比例风险假设不成立（p < .0001），因此结果按随访时间分层。在随访的前6个月，与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽的使用与糖尿病风险无关联（HR: 0.99 [0.82–1.18]），但此后出现显著关联（HR: 0.80 [0.68, 0.94]）。研究人员未检测到CVD事件风险的差异（HR: 1.25 [0.74–2.11]）。结论：在这项真实世界研究中，与利拉鲁肽使用者相比，司美格鲁肽使用者的新发糖尿病风险更低。需要进一步研究阐明这些药物在心血管风险方面的比较有效性。
**论文解读文章**
**研究背景与问题：** 肥胖影响约40%的美国成年人，是糖尿病和心血管疾病（CVD）的主要危险因素。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）司美格鲁肽和利拉鲁肽最初用于治疗糖尿病，后获批用于慢性体重管理。临床试验表明，与安慰剂相比，这两种药物均能减轻体重、降低糖化血红蛋白（HbA1C）水平，并减少主要不良心血管事件（MACE）风险。然而，现有研究存在关键空白：第一，尚无直接比较司美格鲁肽与利拉鲁肽在预防新发糖尿病方面的对比有效性研究；第二，缺乏针对这两种药物心血管风险的直接头对头试验；第三，既往证据主要来自已确诊CVD的患者，不能代表大多数使用GLP-1 RA的肥胖人群。因此，研究人员利用真实世界数据，通过模拟目标试验的方法，头对头比较司美格鲁肽与利拉鲁肽在无糖尿病和CVD患者中的新发糖尿病和CVD事件风险。
**研究方法与结论：** 研究人员采用主动比较剂、新用户设计，利用Merative? MarketScan?商业和Medicare研究数据库（2018–2023年）的索赔数据模拟目标试验。样本队列来源于美国有私人保险或Medicare覆盖的雇员、家属及退休人员。关键方法包括：1:1倾向性评分匹配（基于年龄、性别、保险登记日期和索引日期）；Cox比例风险回归模型调整年龄和倾向性评分（包含高血压、肾病、肝病、抑郁、哮喘、慢性阻塞性肺疾病[COPD]、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、烟草使用障碍、前驱糖尿病及二甲双胍、抗高脂药、抗高血压药使用）；敏感性分析（延长入组窗口、更严格排除糖尿病、1:2匹配、逆概率治疗加权[IPTW]、按方案分析）。结论：司美格鲁肽使用者的新发糖尿病风险比利拉鲁肽使用者低12%（HR: 0.88; 95% CI: 0.78, 0.99），且该效应在随访6个月后更显著（HR: 0.80; 95% CI: 0.68, 0.94），但CVD风险无显著差异（HR: 1.25; 95% CI: 0.74, 2.11）。该研究首次在真实世界条件下头对头比较两种抗肥胖药物，弥补了临床试验证据的空白，具有重要公共卫生意义。论文发表在《British Journal of Clinical Pharmacology》。
**研究结果：**
- **糖尿病终点：** 在平均1年随访中，共观察到1,104例新发糖尿病事件。经调整后，司美格鲁肽组糖尿病风险低于利拉鲁肽组（HR: 0.88; 95% CI: 0.78, 0.99; p=0.03）。由于比例风险假设不成立（p<0.0001），按随访时间分层：前6个月无显著关联（HR: 0.99; 95% CI: 0.82, 1.19），6个月后关联显著（HR: 0.80; 95% CI: 0.68, 0.94）。该结果与临床试验中司美格鲁肽较慢但最终更强的效应一致，可能与其更长的滴定时间（最长16周 vs. 利拉鲁肽4周）有关。
- **CVD终点：** 共57例CVD事件（心肌梗死30例、卒中21例、心力衰竭6例）。司美格鲁肽与利拉鲁肽相比，CVD风险无显著差异（HR: 1.25; 95% CI: 0.74, 2.11; p=0.40），复合CVD（含不稳定型心绞痛和血运重建）也无差异（HR: 0.89; 95% CI: 0.65, 1.23; p=0.48）。事件数少导致统计精度有限，且样本相对年轻（平均45岁）、女性为主（83%），使得事件率低于既往CVD结局试验。
- **敏感性分析：** 延长入组窗口至1年（HR: 0.88）、更严格排除糖尿病（HR: 0.83）、1:2匹配（HR: 0.87）、IPTW（HR: 0.90）均得到一致结果。按方案分析中，因高停药率（司美格鲁肽53%、利拉鲁肽79%）导致估计值衰减且不精确。
**讨论与结论：** 该研究表明，在真实世界条件下，司美格鲁肽相比利拉鲁肽可降低新发糖尿病风险12%，尤其在治疗6个月后效果更明显。这一发现支持了司美格鲁肽在体重和HbA1C降低方面更强的既往证据。对于CVD风险，由于事件数少和随访期短（中位约1年），未能检测到差异，建议未来研究延长随访时间。高停药率可能影响按方案分析结果，但主要分析基于意向性治疗原则，反映了实际效果。研究结论：在这项针对肥胖治疗的GLP-1 RAs真实世界目标试验模拟中，与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽的使用与较低的新发糖尿病风险相关。然而，头对头比较未显示CVD风险差异，可能因精度不足。未来研究应比较司美格鲁肽和利拉鲁肽与替尔泊肽，并探索这些药物的长期心血管效应。
