激酶抑制剂心脏毒性数据库（KICDB）：一个以因果关系为导向的、用于研究激酶抑制剂引发的心脏毒性的多组学数据库

《British Journal of Pharmacology》：Kinase Inhibitor Cardiotoxicity Database (KICDB): a causality-oriented multi-omics database for kinase inhibitor-induced cardiotoxicity

　　

摘要

背景

激酶抑制剂在靶向癌症治疗中起着重要作用，但常常会导致心脏毒性，从而限制了其临床应用。目前亟需一个系统性的资源来探究其背后的因果机制。

方法

我们建立了激酶抑制剂心脏毒性数据库（KICDB），这是一个交互式网页平台，结合大规模转录组元分析与因果推断，旨在确定激酶抑制剂引发心脏毒性的分子机制。

结果

对5291个样本的元分析显示，细胞有丝分裂机制的紊乱，尤其是染色体分离和细胞核分裂异常，是多种激酶抑制剂引发毒性的共同机制。此外，孟德尔随机化分析发现了26种明确的因果关联，某些激酶靶点（如RING指蛋白13 [RNF13]以及具有免疫球蛋白样和EGF样结构域的酪氨酸激酶1 [TIE1]）与心肌病和心肌梗死风险增加有关，而TYRO3蛋白酪氨酸激酶 [Tyro3]和Janus激酶2（JAK2）则可能具有保护心脏的作用。

结论

KICDB为将转录组变化与经过基因验证的因果因素联系起来提供了理论框架。通过将转录组变化与因果关系验证相结合，该数据库有助于推动生物标志物的发现、机制研究以及心脏保护策略的制定。

图形摘要

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

完整的交互式数据库可免费公开访问，地址为https://zhanglaboratory.github.io/database/。如需获取支持本研究结果的数据，可向通讯作者提出合理请求。部分数据可能因隐私或伦理限制而无法提供。