《Journal of Neuroimmunology》：Evaluation of neuronal and immunological biomarkers in post-COVID-19 condition
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•血浆生物标志物显示，COVID-19后综合征患者存在持续性炎症。•出现神经系统症状的PCC-NS患者体内IgA水平较高。•PCC-NS患者的IL-6、IL-18、IFN-γ、TNF-α水平升高。•PCC-NS患者的Tau及Aβ1–40血浆水平偏高。•在出现神经系统症状的NS-P
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血浆生物标志物显示，COVID-19后综合征患者存在持续性炎症。
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出现神经系统症状的PCC-NS患者体内IgA水平较高。
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PCC-NS患者的IL-6、IL-18、IFN-γ、TNF-α水平升高。
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PCC-NS患者的Tau及Aβ1–40血浆水平偏高。
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在出现神经系统症状的NS-PCC患者中，TNF-α与Tau呈正相关关系。
引言
2020年，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引发的疫情席卷全球，这种高传染性疾病导致了前所未有的死亡和患病人数。据世界卫生组织统计，全球共有超过7.78亿例确诊病例和710万例死亡病例（世界卫生组织，2026年）。虽然许多COVID-19感染者能够完全康复，但仍有相当一部分人出现了持续性的症状。世界卫生组织将这些长期症状命名为COVID-19后综合征（PCC），其特征为在急性SARS-CoV-2感染后三个月内出现的多系统症状，且持续时间至少两个月，同时无法用其他疾病来解释。这种病症会严重影响患者的日常生活，包括工作表现和家务活动，还会大幅降低他们的社交能力（世界卫生组织，2025年），据估计有10%到50%的感染者会受到影响（Nalbandian等人，2023年；Taher等人，2025年）。某些疾病可能会增加患者患PCC的风险，已被确认为关键风险因素的包括肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病、严重的SARS-CoV-2感染以及其他原有的健康问题（Tsampasian等人，2023年）。疫苗接种已被证明具有显著的防护作用，能够降低患重症COVID-19的风险以及被诊断为PCC的概率。研究显示，接种三剂疫苗可预防73%的PCC病例，而接种一剂只能预防21%的病例（Notarte等人，2022年；Byambasuren等人，2023年；Lundberg-Morris等人，2023年）。
PCC的症状多种多样，从肺部并发症和全身性问题（如持续咳嗽、疲劳、肌痛）到与压力相关的神经认知功能损害都有。其中，神经系统后遗症是长期存在的重大负担。记忆障碍、注意力不集中、注意力缺陷以及脑雾等症状不仅普遍存在，而且往往是患者最常报告的症状，在某些研究中，这类症状占所有自我报告症状的70%（Huff等人，2025年）。更重要的是，越来越多的证据表明，这些后遗症的出现与先前的神经系统或精神疾病史、既往住院经历等混杂因素无关（James等人，2025年）。
目前仍需进一步阐明PCC及其神经系统症状的病理生理机制，已有多种机制被提出来解释这些继发性效应。这些机制包括病毒直接侵入大脑、伴随补体激活的全身性炎症、小胶质细胞活化、氧化应激、神经退行性变化以及针对G蛋白偶联受体的功能性抗体的产生（James等人，2025年；Wallukat等人，2021年）。
病毒感染可以通过攻击神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞来直接影响中枢神经系统。胶质细胞的活化会引发一系列炎症介质的释放，从而形成神经炎症状态。这种神经炎症反应被认为是PCC形成的重要驱动因素。在这一过程中，细胞因子对于启动针对SARS-CoV-2的免疫反应至关重要；然而，它们持续过量产生的话，就会对血管、胶质细胞和神经元造成损伤（Ziff等人，2022年）。这种损伤的一个主要后果就是血脑屏障（BBB）的功能受损。血脑屏障完整性的破坏会导致特定的神经和神经元蛋白质渗入血液，从而可以在外周血中检测到这些蛋白质，作为潜在的神经学分子标志物（Talkington等人，2025年）。
神经元蛋白质中的淀粉样前体蛋白（APP）、Tau以及神经丝轻链（NfL）对于多种重要的细胞功能至关重要，包括突触囊泡的运输、神经递质的传递以及细胞结构的维持。这些蛋白质的功能紊乱会引发一系列脑功能障碍。例如，阿尔茨海默病（AD）及其他与年龄相关的神经退行性疾病的典型特征——淀粉样β斑块的形成，就是由于APP的蛋白水解过程发生异常所致。在淀粉样蛋白生成途径中，β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割APP，生成具有毒性的可溶性寡聚体，这些寡聚体会破坏神经信号的传导和细胞的稳态（Van der Kant和Goldstein，2015年；Zheng和Koo，2011年）。随后这些寡聚体聚集形成不溶性的斑块，这是该类疾病典型的病理特征（Zetterberg和Blennow，2020年）。
Tau和NfL属于神经元细胞骨架蛋白，是轴突中微管的主要组成部分。越来越多的研究表明，它们的功能紊乱与多种神经系统疾病密切相关（Yuan和Nixon，2023年）。
多项研究指出，在重症和轻中度COVID-19的急性期，中枢神经系统损伤会导致NfL和磷酸化Tau（p-Tau）水平上升，这表明急性SARS-CoV-2感染会引发神经轴突损伤（Ameres等人，2020年；Cooper等人，2020年；Gutman等人，2024年）。这些中枢神经系统生物标志物的变化也与神经系统症状和疾病的出现有关，因此它们在早期检测和监测神经型COVID-19方面具有重要的临床价值。这类生物标志物能够帮助全球的临床医生采取更加精准和个性化的治疗策略。不过，目前尚不清楚PCC是否会影响APP、NfL和Tau的血浆水平（Marwaha，2023年）。
本研究旨在探讨，在出现神经系统症状的PCC患者身上，是否可以通过反映神经元相关指标（APP、NfL和Tau）、炎症相关指标（白细胞介素IL-2、IL-6、IL-10、IL-18、干扰素-γ IFN-γ以及肿瘤坏死因子-α TNF-α）以及免疫相关指标（免疫球蛋白IgM、IgA和IgG）的血浆生物标志物，来检测中枢神经系统损伤的存在。
章节节选
实验伦理标准
那些因COVID-19感染后出现持续后遗症而前往巴西里约热内卢马卡埃市的COVID-19后护理与康复中心（Centro de Acolhimento e Reabilita??o Pós-COVID-19，CARP）寻求治疗的志愿者被邀请参与本研究。共有252名志愿者寻求医疗帮助，其中155人同意参与并签署了知情同意书（见补充材料）。该研究已获得里约热内卢联邦大学马卡埃分校研究伦理委员会的批准。
患有PCC的志愿者的社会人口学特征
数据来自对志愿者的访谈和医疗病历记录，这些数据被分为四组：HC组、COV组、PCC-noML/RD组以及PCC-ML/RD组。本研究共纳入155名志愿者（见表1）。COV组主要由女性志愿者组成，占比72%，她们曾感染COVID-19，但没有出现任何COVID-19后的症状。另有130名志愿者接受了医疗救助，并被诊断出患有PCC。他们中的大多数人都出现了记忆力减退和/或思维困难的症状（属于PCC-ML/RD组）。
讨论
本研究为寻找与PCC发病相关的潜在生物标志物做出了贡献，有助于深入理解该病的病理生理机制，进而提升我们对这种疾病的认识，也为未来制定早期诊断策略提供支持。从研究队列中获取的数据（样本量N = 155）显示，COVID-19后的志愿者具有独特的临床和免疫学特征，其特点是心血管系统合并症的发生率更高。
CRediT作者贡献说明
Graziele de Souza Fonseca：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化分析，方法学研究，实验开展，正式数据分析，数据整理。 Raphael de Mello Carpes：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，方法学研究，实验开展，正式数据分析。 Marcela Espindola Palmeira Pereira：方法学研究，实验开展。 Cintia Monteiro de Barros：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，项目监督，资源协调，项目管理，实验开展，资金筹集。
致谢
里约热内卢联邦大学（UFRJ）的生物多样性与可持续发展研究所（NUPEM）要感谢马卡埃市政府以及里约热内卢联邦大学教师协会（ADUFRJ）。作者们还衷心感谢里约热内卢联邦大学COPPE分校的细胞培养工程实验室提供的SARS-CoV-2三聚体刺突蛋白。本研究还得到了卡洛斯·查加斯·菲略研究资助基金会的资助。
Graziele de Souza Fonseca|Raphael de Mello Carpes|Marcela Espindola Palmeira Pereira|Cintia Monteiro de Barros
