《Clinical and Translational Discovery》：Effects of ketogenic and low-carbohydrate diet on glucose and weight control in type 2 diabetes mellitus patients along with metabolome change
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目的：目前探讨饮食、饮食诱导的代谢组学变化与2型糖尿病（T2DM）代谢结局之间关联的试验较少，尤其缺乏体重分层管理相关研究。本研究旨在通过界定生酮饮食（KD）与低碳水化合物饮食（LCD）在不同体质指数（BMI）的T2DM患者中的适用性，识别饮食特异性的代谢组学
目的：目前探讨饮食、饮食诱导的代谢组学变化与2型糖尿病（T2DM）代谢结局之间关联的试验较少，尤其缺乏体重分层管理相关研究。本研究旨在通过界定生酮饮食（KD）与低碳水化合物饮食（LCD）在不同体质指数（BMI）的T2DM患者中的适用性，识别饮食特异性的代谢组学特征。方法：共预筛选611例T2DM患者，排除后纳入505例符合条件的参与者。所有参与者均服用二甲双胍，并根据研究方案及临床饮食管理流程分配至LCD组或KD组。研究人员进行BMI分层的医学表型分析，于基线及3个月时测量临床及血清指标。采用高通量非靶向色谱-质谱技术分析血清代谢组。研究人员检验代谢产物与饮食摄入的关联，并通过相关性分析饮食诱导的代谢组学变化与糖尿病预后的关系。结果：在611例预筛选参与者中，508例完成12周干预并纳入最终分析：KD组肥胖患者糖化血红蛋白（HbA1c）（8.18 ± 2.2 vs. 5.87 ± 0.98%）及体重（88.51 ± 15.8 vs. 80.5 ± 15.3 kg）降低最为显著。超重患者从两种饮食中均获益，体重及血糖控制改善。代谢组学分析干预后鉴定出2410个标志物：KD组上调279个、下调259个；LCD组上调300个、下调288个。相关性回归显示：LCD组中体重与组氨酰羟脯氨酸呈负相关，HbA1c与4-羟基苯乙酰谷氨酸呈正相关；KD组中HbA1c与谷氨酰异亮氨酸呈正相关，与二乙醇胺呈负相关。结论：LCD与KD对超重及肥胖T2DM患者均有效。在肥胖亚组中，LCD的HbA1c降低数值上大于KD，而两种饮食均适用于超重患者。对于BMI正常患者，LCD无减重获益。代谢组学特征敏感反映不同饮食效应，并与T2DM临床代谢改善密切相关，对优化饮食策略至关重要。试验注册：https://www.chictr.org.cn/ ChiCTR2500102119，注册日期：2025年5月8日。
该研究背景立足于2型糖尿病（T2DM）与肥胖在全球范围内的双重流行趋势，二者共存显著提升心血管及肾脏等并发症风险。目前虽已知健康饮食模式可改善葡萄糖代谢，但关于生酮饮食（KD）与低碳水化合物饮食（LCD）在不同体质指数（BMI）分层下的疗效差异及其潜在的代谢组学机制尚不明晰，且缺乏基于血浆代谢物功能读出层面的关联研究。为此，研究人员开展了一项前瞻性、非随机、开放标签、多中心临床队列研究，比较KD与LCD在伴不同BMI水平的T2DM患者中的代谢效应及血清代谢组漂移特征。研究得出两种饮食均能有效改善超重及肥胖患者代谢指标，但在不同BMI亚组中存在疗效差异，且鉴定出特定的饮食反应性代谢标志物。该成果发表于《Clinical and Translational Discovery》，为优化T2DM分层饮食策略提供了初步的代谢组学证据。
研究人员主要采用的关键技术方法包括：在广东四家中心招募T2DM患者构建505例的临床队列，按临床评估与意愿非随机分配至LCD组（碳水≤130 g/d）与KD组（碳水20–50 g/d，脂肪约75%能量）；于基线及12周干预后采集临床代谢数据（体重、HbA1c、空腹及餐后血糖、稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与胰岛素敏感性指数（HOMA-IS）等）；选取37例高质量配对血清样本进行高通量非靶向液相色谱-质谱（LC-MS）代谢组学分析；采用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）、火山图及Spearman相关性分析挖掘差异代谢物与临床表型的关联，并使用R语言进行统计学处理。
研究结果如下：
3 RESULTS
3.1 Baseline characteristics of trial participants
通过对505例完成者的基线分析，两组在性别、空腹血糖、血脂及HOMA-IR等方面总体可比，但KD组基线年龄较轻、体重、BMI、腹围、HbA1c及ALT较高，提示后续需参考基线差异解读疗效。
3.2 Primary outcome and secondary outcomes
整体队列中，KD组HbA1c从8.10%降至6.04%，体重从71.35 kg降至66.55 kg；LCD组HbA1c从7.74%降至6.29%，体重从66.09 kg降至63.18 kg，两组内前后变化均显著且KD降幅更大。次要结局中，两组腹围、空腹及2小时餐后血糖均显著下降，HOMA-IR降低且HOMA-IS升高，甘油三酯（TG）显著下降且高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在KD组上升，肾功能标志物肌酐（Cr）无明显变化。
3.3 Primary outcome and secondary outcomes based on different BMI levels
按中国标准分层显示：BMI≥28 kg/m2的肥胖亚组中，KD组体重降幅最大（88.51→80.54 kg），LCD组HbA1c降幅数值上略大（7.94→5.71% vs 8.18→5.87%）；24≤BMI<28 kg/m2超重组中KD体重与血糖改善均优于LCD；BMI<24 kg/m2正常体重组中两种饮食均能降糖但LCD无减重获益。各层TG均显著下降，KD肥胖组TG降幅超50%。
3.4 Diets' effect on human metabolome change
代谢组学共检出2410个特征峰，鉴定577个高置信度代谢物。KD干预后差异代谢物538个（279上调、259下调），富集甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢通路；LCD差异588个（300上调、288下调），富集泛酸与辅酶A（CoA）生物合成通路。筛选出59个核心差异物，LCD中体重与甲基胍正相关（R=0.6878）、与组氨酰羟脯氨酸负相关（R=-0.6634），HbA1c与4-羟基苯乙酰谷氨酸正相关（R=0.6399）；KD中HbA1c与谷氨酰异亮氨酸（R=0.6373）、酚（R=0.7620）正相关，与二乙醇胺负相关（R=-0.6449）。
3.5 Safety and adverse events
12周干预中无严重不良事件，常见轻微胃肠反应、头痛及疲劳，均无低血糖、酮症酸中毒或肾功能恶化，仅1例KD组因持续恶心退出。
讨论部分指出，当前抗糖尿病药物可能存在增重风险，非药物营养干预尤为关键。既往证据表明地中海饮食有益，但本研究显示KD与LCD在减重及代谢改善上具独特优势，尤其在肥胖相关通路上。研究人员讨论认为代谢组学特征敏感反映了饮食模式转换，甲基胍、二乙醇胺及酚等代谢物可作为内源性代谢适应的标志物，但缺乏基因层面因果验证。长期依从性及停药反弹尚需纵向随访，且本研究为非随机设计、未设二甲双胍联合常规饮食对照、代谢组为相关性非靶向分析、BMI≥28亚组样本有限及自我报告依从性存在偏差均为局限。
结论部分翻译：LCD与KD均对T2DM患者体重及葡萄糖代谢有积极作用。在肥胖亚组（BMI≥28 kg/m2）中，LCD可能在血糖控制上较KD具数值优势，但需进一步充分效能研究确认统计学显著性。代谢组学特征敏感反映不同饮食模式并与临床代谢改善相关，对优化饮食推荐至关重要。然而，目前缺乏充分效能的随机试验限制这些观察应用于临床实践，需进一步体内实验阐明所鉴定代谢物对血糖调节与体重控制的具体功能。
