综述：从壁垒到基于云的监管协作：从行业视角看加速药物制造创新

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：From barriers to cloud-based regulatory collaboration: An industry perspective on accelerating innovation in pharmaceutical manufacturing

　　

制药制造正在迅速变化，新的治疗模式、先进制造方法、现代分析工具和新型药物递送技术不断涌现。尽管这些创新在科学和技术上的潜力明确，但由于监管挑战，其采用往往滞后。各地区监管期望的差异、漫长的审评时间表以及协调参与机会有限，会减缓或阻碍有意义的化学、制造与控制（CMC）进展的实施。本综述从行业视角审视这些壁垒，提请注意谨慎的监管范式、分散的指南和市场特定的解释如何降低引入创新的动力，即使患者获益显而易见。近期调查、监管举措和协作经验表明，特别是在创新计划和基于信赖的机制方面正在取得进展；然而，在实现一致对齐和高效生命周期管理方面仍存在差距。展望未来，更多地利用基于云的平台来支持实时信息共享和协作监管审评提供了一条切实可行的前进道路。此类方法可提高透明度、减少重复互动，并在不损害监管严格性的情况下促进趋同。通过将监管实践与科学进步以及当今先进制造、数字化和其他21世纪技术的需求更紧密地对齐，这些协作模型有潜力加速创新、支持持续改进，并使全球患者更及时地获得药物。

引言

新兴的治疗模式和下一代制造技术正在改变药物开发，为生物制药公司带来挑战和机遇。连续生产、先进分析和自动化等先进制造技术可显著提高效率、优化工艺，并增强对供应链波动、大流行、产品组合扩张和需求增加等变化的敏捷性和响应能力。同时，简化申办方公司与全球卫生当局之间信息交换的技术解决方案也在进步，近期多项基于云的协作试点已能够支持显著更快的批准和卫生当局之间更强的协调，惠及患者，同时也为申办方和卫生当局的工作流程带来诸多切实优势。然而，创新制造技术和新型审评范式的采用仍受到监管壁垒和科学解释及实际实施中不确定性的制约。目前缺乏统一一致的监管框架来实现产品、制造技术或信息交换方法的技术变革规模化。国际制药工程协会（ISPE）的一项调查显示，近半数受访制药专业人员将监管挑战视为不采用新技术的主要影响因素，关键关切包括对将新方法视为高风险的既有监管范式的持续依赖、监管要求全球协调不足以及监管人员对新兴技术熟悉度不够。申办方报告称，一种新颖制造方法可能被某一卫生当局接受，却被其他当局延迟或拒绝，导致针对特定国家的适应和要求，耗费资源并延长批准时间表。卫生当局已承认这些挑战并建立了针对性计划以促进创新，但这些努力仅限于区域层面，获得的指导无法全球适用。全球对齐和批准仍然困难，因为各公司可能必须联系多个不同的卫生当局寻求指导，带来额外的复杂性和后勤挑战。因此，需要行业和监管者采取更主动和协作的方法来应对当前创新壁垒。

制造、分析科学和药物递送的创新

生物制药生产商负责通过控制良好、可重复和高度监控的工艺批量生产优质药物。传统制造范式侧重于集中设施中的单批次操作，虽提供了成熟的质量产品生成方法，但存在限制敏捷性和效率的缺点。连续生产和混合平台正越来越多地应用于小分子和大分子模式，可缩短生产时间、通过更好的过程控制提高一致性，并减少停机时间和放大挑战。对于生物制品，连续处理日益与高密度灌流、强化的上游操作、连续捕获和集成下游纯化、模块化设施概念以及封闭、更高自动化的生产环境相结合。预测建模的使用正在加强这一转变，生物反应器、色谱和稳定性模型被用于定义操作空间、预测工艺偏差并减少对大量湿实验室实验的依赖。此外，去中心化制造、药物3D打印以及人工智能、先进过程建模和自动化等数字技术的集成（常被称为“工业4.0”）也在形成。分析创新同样迅速，多属性方法（MAM）可在单一液相色谱-质谱平台上整合多种产品质量属性的检测、鉴定和定量，快速微生物方法和拉曼光谱则体现了从较慢的终点测试向更快速、数据更丰富的分析信息的更广泛转变。药物递送技术并行发展，包括用于高剂量生物制品的大容量、患者友好的皮下递送系统，以及智能和微型化递送系统，如结合传感和递送的可穿戴微针贴片，以及能够在胃肠道中进行靶向、无针给药的可摄入或内镜部署装置。现代化学、制造与控制（CMC）创新涵盖了药物的制造方式、测量方式和到达患者的方式，这种广度的创新应在全球范围内得到鼓励。

新兴药物模式：机遇与挑战

虽然大多数获批药物是小分子和传统的单克隆抗体等大分子药物，但新兴模式在商业领域的普遍性日益增加。美国食品药品监督管理局（FDA）在2025年批准的药物中有很大比例是新颖模式或制剂，主要用于罕见病或肿瘤学适应症。例子包括RNA治疗药物、蛋白降解剂、环肽、抗体-药物偶联物（ADC）、其他生物偶联物以及细胞和基因疗法。这些新颖模式日益工程化和模块化，例如RNA治疗药物正在向小RNA、可翻译RNA和CRISPR引导RNA多样化，多特异性抗体从双特异性T细胞衔接器扩展到三特异性、前药样构建体和bsAb-药物偶联物，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶均已进入积极的临床研究中，下一代ADC也正超越传统构建体，发展为双特异性ADC、前体药物-药物偶联物、免疫刺激ADC、蛋白降解剂ADC和双药ADC等。对于这些复杂构建体，存在许多表征和控制挑战，例如效价测定开发、纯度/杂质测量、连接子-有效载荷化学、同源二聚体控制、连接子相关聚糖和可比性。这些治疗模式的快速多样化必须与同样创新的方法相匹配，以实现合适的制造、质量控制和广泛的产品表征。细胞和基因疗法涉及复杂的个性化制造和冷链供应物流，而生物偶联物、寡核苷酸和mRNA疗法则需要定制方法来解决新模式在递送、质量标准及稳定性方面的特定挑战。因此，迫切需要监管者与行业持续协作，以保持适当的监督、更新指南并促进早期对话，以评估和理解新兴模式的独特要求。

全球监管期望的分歧

国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南本应提供一个共同基础，使得单一的全球控制策略能够满足所有监管者的要求。然而，申办方经常遇到不同地区对同一科学原则的不一致解释和要求。一项跨行业研究记录了四个主要ICH成员当局在实施质量指南方面的监管分歧，在审查112份来自11家制药公司的上市申请时发现，即使有相同的基础质量数据支持，监管者也多次要求对产品控制策略进行区域特定修改。ICH Q8/Q9/Q10/Q11概念的本地化解释导致了申办方必须为不同市场维护多份质量文件的不同变体。这种分歧带来了巨大负担：公司必须进行额外研究或实施更严格的对照以满足最保守的机构，供应链因变体要求而变得更加复杂，持续改进的机会可能被延迟或放弃。许多监管期望嵌入法律之中，使得协调缓慢并限制了全球对齐。ISPE记录的五个案例研究表明，监管分歧和不确定性预期如何削弱制造创新的投资回报信心，即使技术在科学上是合理的。在引入新颖技术时，这种“多机构分歧”更为明显，行业受访者经常报告从监管者那里收到关于同一创新提案的不同甚至冲突的反馈。人工智能（AI）和机器学习（ML）的应用也凸显了这一动态，虽然监管者在风险成比例的验证、稳健的数据治理和生命周期管理等方面正趋于共同的期望集合，但欧盟通过《欧盟人工智能法案》（Regulation (EU) 2024/1689）和新的GMP附录22（人工智能）实施具体法律要求，而美国FDA则采取以指南为导向的方法，发布了2025年草案指南，关注用于支持监管决策的AI。尽管如此，EMA和FDA于2026年1月联合发布了《药物开发中良好AI实践十项指导原则》，代表了AI治理协调的有意义一步。

促进创新的监管举措

卫生当局举措

多个卫生当局已建立正式的创新计划以支持关于新颖技术和先进制造方法的早期对话。美国FDA的Emerging Technology Program（ETP）、Framework for Regulatory Advanced Manufacturing Evaluation（FRAME）、CBER Advanced Technologies Team（CATT）和Advanced Manufacturing Technology Designation（AMT）等计划，分别针对早期阶段的新颖技术、先进制造、CBER监管的生物制品先进制造以及接近商业使用的成熟技术，旨在澄清监管期望、解决风险并提高效率和质量。欧洲药品管理局（EMA）的Innovation Task Force（ITF）、Quality Innovation Group（QIG）和OPEN框架（Opening EMA Procedures to Non-EU Authorities）则覆盖了人工智能、先进疗法、连续制造和数字工具等领域，促进早期对话和并行独立评估。英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）的Innovation Office和Innovative Licensing and Access Pathway（ILAP），以及爱尔兰、比利时、芬兰、瑞士和新加坡等国的创新办公室，也为全球商业和非商业开发者提供早期科学和监管指导。这些举措的总体目标是减少监管不确定性，支持创新产品和制造方法的更高效开发和生命周期实施。

监管协作举措

除了国家层面的倡议，卫生当局还建立了正式的协作机制来解决跨框架的共享科学和监管挑战。Project Orbis提供了一个针对高风险、临床意义重大的肿瘤学产品申请的并发提交和审评框架，各当局保留自己的最终监管决定。国际药品监管机构联盟（ICMRA）的战略创新优先事项（SPI）/非正式创新网络专注于颠覆性产品和技术，进行地平线扫描和全球协调。Access Consortium由澳大利亚、加拿大、新加坡、瑞士和英国组成，通过工作共享监管审评和生命周期协作，使用协调的申报资料和基于云的共同审评工作区来减少重复。世界卫生组织（WHO）的Collaborative Registration Procedure（CRP）通过依赖WHO或严格监管机构的评估来加速国家注册。ICH的Pharmaceutical Quality Knowledge Management（PQKM）Task Force探索了一个安全的、标准化的平台，用于协作审评上市后化学、制造与控制（CMC）变更，支持申办方互动和更好的数据共享。

区域创新监管协作

2025年10月，ISPE和巴西国家卫生监督局（ANVISA）召开了关于药物创新和监管协调的区域研讨会，汇集了50多名来自ANVISA、ANMAT、DINAVISA和INVIMA的检查员和评估员。研讨会通过连续制造、计算机模拟建模、AI驱动的过程建模、预测稳定性模型和基于云的依赖提交等实际案例，展示了监管分歧如何阻碍现代制造方法的采用。亚太经合组织（APEC）生命科学创新论坛（LSIF）/监管协调指导委员会（RHSC）及其先进疗法和生物治疗优先工作领域与卓越中心，则通过结构化、共同开发的活动，包括区域研讨会和正式课程，致力于在化学、制造与控制（CMC）、GMP、制造变更等领域建立区域监管趋同。报告的结果显示，参与经济体在信息共享、GMP监督对齐和共同监管实践采纳方面有可衡量的改进。

基于云的监管协作

在传统的上市后变更过程中，公司通常分批或分组规划申报策略，以应对全球不同的批准时间表，这种交错方法从首次提交到所有相关市场最终批准可能需要3至5年。上市后变更（PAC）依赖途径的引入实现了数十个机构间的工作共享和透明度，显著改善了分批提交模式。另一重大监管进展是使用云平台实现制药公司与多个监管者之间的实时信息交换。最近的上市后化学、制造与控制（CMC）试点表明，当依赖与基于云的监管审评结合时，具有显著优势。赛诺菲疫苗试点测试了一个通用变更包、共享问答和定义的审评路径在基于云的平台中压缩II型CMC变更时间表的能力，结果显示55%的参与机构在六个月内完成审评，95%在十个月内批准，所有参与国家在十六个月内均批准了该变更。罗氏随后扩展了该模型，招募了48个卫生当局，以EMA为参考卫生当局，使用相同的欧盟提交包，并通过第三方云平台实时共享所有卫生当局问题和申办方答复，该试点围绕6.5个月的审评窗口构建，而非传统提交策略平均2.5年的时间。安进Vectibix依赖/协作试点通过同时向参考卫生当局（EMA）和近二十四个参与国家提交核心通用技术文档（CTD）模块3档案，并在Accumulus平台提供，使85%的参与机构在九个月内达到批准，而类似传统提交通常需要约36个月。欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）概述显示，截至2026年1月，已有九个试点完成了依赖程序，113个受邀卫生当局中有77个参与了至少一个试点。尽管挑战依然存在，例如申办方仍使用多种运营模式且参与不均，但方向和势头明显：同时审评通用申报资料、评估报告以及申办方对卫生当局问题的答复，缩小了顺序逐国提交和审评范式固有的分歧。结构化内容和数据管理（SCDM）工具与基于云的协作平台相结合，有助于提交基于质量源于设计（QbD）的上市申请，并与ICH Q8(R2)和ICH Q12（Established Conditions）的生命周期管理保持一致。这些试点开始展示单一全球化学、制造与控制（CMC）申报资料如何减少冗余重写、限制国家特定分歧，并支持更早实施与供应相关的制造变更。基于云的机制还可用于获取卫生当局对新技术和新兴模式的科学建议和指导，通过监管者在同一平台上查看相同提交内容、信息请求和申办方答复，有机地促进共识构建并减少分歧建议的数量。

结论与未来展望

本文描述的速度放缓由多种因素造成，包括各国要求分歧、变更批准冗长、参与途径利用不足以及行业内对推动变革的内部阻碍。这些挑战相互关联但并非不可逾越。提出的解决方案——涵盖行业技术策略和监管改革——提供了一条系统消除壁垒并用赋能机制取代它们的路线图。协作、协调和主动性是关键主题。监管者和行业必须比以往任何时候都更紧密地合作，无论是通过协作、相互依赖协议还是联合科学计划。基于云的平台实现的多机构协作审评预示着新产品和上市后变更可以在远少于现在的时间内获得全球批准。同样的原则也可应用于申办方与多个监管者之间关于化学、制造与控制（CMC）创新的信息共享，从而减少策略和数据要求的分歧，降低前期时间投入和不确定性。数据安全风险并非生物制药行业独有，成熟的云服务通常遵循ISO 27001和ISO 27002等数据标准。通过拥抱基于云的协作，行业可以在适当监督下推动制造科学的边界，同时利用与监管者并发协作的途径加速创新，最终实现现代化监管生态系统，使创新在适当监督下蓬勃发展，在持续改进的同时朝着尽可能高效地向患者提供优质、有效疗法的共同目标迈进。