《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Development of a Disease-Specific Virtual Malaria Population for Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling
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疟疾仍然是一个主要的全球健康挑战，迫切需要新疗法来应对抗疟治疗不断演变的耐药性。基于生理的药代动力学（PBPK）建模提供了一种有前景的方法，可以准确预测药代动力学（PK），优化给药策略，缩短开发时间和成本，并降低新抗疟化合物开发的风险。在本研究中，研究人员开发
疟疾仍然是一个主要的全球健康挑战，迫切需要新疗法来应对抗疟治疗不断演变的耐药性。基于生理的药代动力学（PBPK）建模提供了一种有前景的方法，可以准确预测药代动力学（PK），优化给药策略，缩短开发时间和成本，并降低新抗疟化合物开发的风险。在本研究中，研究人员开发并验证了一个虚拟疟疾人群，该人群反映了与急性无并发症疟疾感染相关的病理生理变化。关键改变包括血浆α1-酸性糖蛋白升高（+118%）、血浆白蛋白降低（?16.8%）、估算肾小球滤过率下降（?10%）、肝酶丰度降低（?26%至?42%）、血流量增加（+40%）以及胃排空时间延长（+约45分钟），参数幅度系统性地从文献中获取。研究人员纳入了一个动态函数来描述这些生物学变化在急性感染和治疗过程中的演变。该虚拟人群用于奎宁、双氢青蒿素、阿莫地喹和去乙基阿莫地喹的PK预测，这些药物在代谢途径和血浆蛋白结合特性上有所不同。敏感性分析表明，血浆蛋白水平对PK暴露的影响最大，其次是酶丰度和血流量，而eGFR的贡献最小。所开发的虚拟疟疾人群提供了一个概念验证的转化框架，可能改善急性感染期间的PK预测，并支持新型抗疟疗法的开发。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
疟疾仍是全球性重大健康挑战，据世界卫生组织2025年报告，2024年估计有2.82亿疟疾病例和61万例死亡。当前急性无并发症疟疾的一线治疗是以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs），但东南亚和东非已出现对青蒿素及配伍药物的耐药性，导致ACT治疗失败率升高。开发具有新作用机制的抗疟药物迫在眉睫。药代动力学-药效动力学（PK-PD）建模在抗疟药物研发中至关重要，尤其是基于生理的药代动力学（PBPK）建模，可整合药物数据和系统生物学数据，更准确地预测人体PK。然而，现有PBPK模型多基于虚拟健康人群，未考虑疟疾感染引起的显著病理生理变化，如血浆蛋白水平改变、肝酶活性降低、肾小球滤过率下降、心输出量增加和胃肠动力改变等。这些变化会直接影响抗疟药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，若直接由健康人群外推至疟疾患者，PK预测将存在偏差。因此，有必要开发一个反映急性无并发症疟疾感染特征的虚拟人群，以提升PBPK模型在目标人群中的预测准确性，并支持新型抗疟疗法的开发。该研究发表于《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》。
**研究内容与结论**
研究人员通过文献综述，系统收集了急性无并发症疟疾感染相关的关键病理生理变化参数，包括血浆α1-酸性糖蛋白（AGP）升高118%、血浆白蛋白降低16.8%、估算肾小球滤过率（eGFR）下降10%、多种肝细胞色素P450（CYP）酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）丰度降低26%–42%、心输出量（反映血流量）增加40%，以及胃排空时间延长约45分钟。基于这些参数，在MoBi平台（版本11.0，开源系统药理学套件）上，以PK-SIM软件内置的健康人群为基础，修改了空间结构和分子模块中的相关参数，并引入时间变化方程（如指数插值和线性恢复模型）描述各参数在感染及治疗过程中的动态演变，从而构建了虚拟疟疾人群。随后，研究人员选取三种代谢途径和血浆蛋白结合特性不同的抗疟药物——奎宁（主要经CYP3A4代谢，主要结合AGP）、双氢青蒿素（DHA，主要经UGT1A9和UGT2B7代谢，主要结合AGP）和阿莫地喹（主要经CYP2C8代谢，主要结合白蛋白，其活性代谢物去乙基阿莫地喹同时结合白蛋白和AGP），开发了相应的化合物模型，并利用健康人群的PK数据进行验证和优化。最后，将虚拟疟疾人群与化合物模型结合，预测急性无并发症疟疾患者中的PK曲线，并与观察到的临床PK数据进行比较。结果表明，与虚拟健康人群相比，虚拟疟疾人群显著改善了PK预测性能：对于奎宁，AUC预测在4项研究中的2项中改善超过29%；对于DHA，AUC预测在3项研究中均改善超过2.2倍，Cmax预测在2/3研究中改善超过25%；对于阿莫地喹，Cmax预测在所有研究中改善超过20%；对于去乙基阿莫地喹，Cmax预测在3/4研究中改善超过32%，AUC预测在3/4研究中改善超过36%。大多数预测的Cmax和AUC比值（预测/观察）落在1.5倍误差范围内。敏感性分析进一步表明，AGP水平对PK暴露（AUC和Cmax）的影响最大（敏感性系数SC绝对值>0.5），其次是肝酶丰度（中等影响，SC 0.2–0.5），血流量和eGFR影响较小（SC<0.2）。该研究提供了概念验证转化框架，表明将疾病特异性病理生理变化纳入PBPK模型可有效提升急性感染期PK预测准确性，支持新型抗疟药物的剂量优化与开发。
**关键技术方法**
研究人员采用的主要技术方法包括：（1）系统文献综述：检索PubMed和Google Scholar（截至2024年12月），收集急性无并发症疟疾感染相关的病理生理变化数据（如血浆蛋白、肝酶丰度、肾小球滤过率、血流量、胃排空时间等）；（2）PBPK模型构建与修改：基于PK-SIM软件中的健康人群，在MoBi平台中修改“空间结构”和“分子模块”中的参数，并引入时间变化方程（指数插值、线性恢复等）描述动态变化；（3）化合物模型开发：利用文献中理化性质和ADME参数，在PK-SIM中建立奎宁、双氢青蒿素、阿莫地喹/去乙基阿莫地喹的PBPK模型，并使用健康志愿者PK数据优化（如logP、Vmax、滞后时间等）；（4）虚拟人群验证与敏感性分析：将虚拟疟疾人群与化合物模型结合，预测急性无并发症疟疾患者中的PK（来自已发表临床研究，涵盖多个队列），通过平均折叠误差（AFE）和AUC/Cmax比值评估预测性能，并通过局部敏感性分析（参数±20%变化）评估各生物学参数对PK暴露的影响。样本队列来源包括文献中报告的健康志愿者和急性无并发症疟疾患者的PK数据。
**研究结果**
**3.1 急性无并发症疟疾感染的生物学参数**
通过文献综述，研究人员总结了急性疟疾感染期间的主要生物学参数变化：肝CYP和UGT酶蛋白水平显著降低25%–40%，恢复时间取决于各自的周转半衰期；eGFR和血浆白蛋白水平轻度下降；血浆AGP水平大幅升高（约118%）；心输出量增加40%。这些参数及其时间变化方程被整理并用于虚拟人群构建。
**3.2 观察到的PK数据**
用于PBPK模型验证的PK研究包括健康志愿者（HVs）和急性无并发症疟疾患者。HVs研究为单次给药，患者研究采用临床剂量方案。奎宁有两项研究在急性期和恢复期分别采集PK样本，双氢青蒿素有一项研究在每个给药时间点采集样本。
**3.3 化合物模型**
- **奎宁**：基于健康志愿者静脉PK数据优化logP和Vmax，并基于口服PK数据优化滞后时间（Lag time），模型预测Cmax和AUC的折叠误差均低于1.5。
- **双氢青蒿素**：优化口服滞后时间，模型预测与健康志愿者观察数据吻合良好，Cmax和AUC预测偏差低于1.5倍。
- **阿莫地喹/去乙基阿莫地喹**：优化阿莫地喹的logP和kcat，以及去乙基阿莫地喹的logP和肝清除率（CLH），模型预测与健康志愿者观察数据一致，Cmax和AUC预测误差在1.5倍以内。
**3.4 疟疾患者中的PBPK预测**
- **奎宁**：虚拟健康人群预测低估了急性期PK浓度；使用虚拟疟疾人群后，AUC预测在2/4研究中改善超过29%，Cmax预测相似，大部分折叠误差低于1.5。
- **双氢青蒿素**：虚拟健康人群预测低估首次给药后PK浓度；虚拟疟疾人群使AUC预测在3项研究中改善超过2.2倍，Cmax在2/3研究中改善超过25%，多数折叠误差低于1.5。
- **阿莫地喹和去乙基阿莫地喹**：虚拟健康人群预测低估阿莫地喹的急性期PK；虚拟疟疾人群使阿莫地喹Cmax预测在所有研究中改善超过20%，去乙基阿莫地喹Cmax预测在3/4研究中改善超过32%，AUC预测在3/4研究中改善超过36%，多数折叠误差低于1.5。
**3.5 敏感性分析**
对急性无并发症疟疾感染相关的生物学参数进行局部敏感性分析（±20%变化）。结果显示：AGP水平对AUC和Cmax的敏感性系数（SC）最大（>0.5），表明影响显著；肝酶丰度对PK暴露有中等影响（SC 0.2–0.5）；血流量和eGFR影响较小（SC<0.2）。对于去乙基阿莫地喹的AUC
0–28天，除白蛋白（SC=0.239，中等影响）外，其他参数影响极小（SC<0.03）。
**总结讨论与结论**
讨论部分指出，该研究开发的虚拟疟疾人群通过整合疟疾感染相关的病理生理变化，显著改善了PBPK模型对急性无并发症疟疾患者PK的预测能力，但改善程度因化合物和研究而异。这一进展有助于弥补疟疾目标人群PK预测的数据空白，为新型抗疟疗法开发和现有疗法剂量优化提供了概念验证转化框架。研究还强调了血浆蛋白（尤其是AGP）在抗疟药物PK中的关键作用，以及肝酶丰度降低和血流量变化对PK暴露的差异化影响。局限性包括：预测准确性在不同研究间存在差异；仅考虑了主要结合血浆蛋白，未充分模拟白蛋白和AGP的交互作用；肝酶活性降低数据来源于小鼠疟疾模型；器官血流量恢复时间假设为治疗7天后，缺乏数据支持；PK变异性假设为30% CV，可能需更精确的群体预测。
**研究结论部分原文翻译**：
总之，研究人员开发并验证了一个代表急性无并发症疟疾感染的虚拟人群。该虚拟疟疾人群改善了急性感染期抗疟药物PK的预测，并可作为一个有用的转化框架，支持新型抗疟疗法的开发。
