多发性骨髓瘤中p53蛋白翻译后修饰的研究

《Blood Cancer Journal》：Study of post-translational modifications of p53 in multiple myeloma

　　

摘要

TP53基因突变仍是多发性骨髓瘤预后不良的重要因素之一。然而，p53功能异常也可能由非遗传机制引起，比如翻译后修饰。实际上，磷酸化和乙酰化在调节p53的稳定性和活性方面起着关键作用，但其在原发性多发性骨髓瘤样本中的功能意义尚未得到系统研究。在此，我们使用毛细管纳米免疫分析法，检测了127名新诊断的多发性骨髓瘤患者体内四种关键的p53翻译后修饰情况：S15、S20和T55位的磷酸化以及K382位的乙酰化。同时，我们还检测了DNA损伤标志物γ-H2AX、激酶Chk2以及磷酸酶PP1A和PP2A-C。研究发现，不同患者之间的p53翻译后修饰表达情况差异很大。其中p-p53 T55和Ac-p53 K382的出现频率最高，超过70%的样本中都能检测到。与TP53基因正常的患者相比，TP53基因发生双重突变的患者，其p-p53 S20和p-p53 T55的水平显著更低。而S20、S15和T55位p53磷酸化水平较低则与更高的疾病进展风险相关（相应HR值分别为2.39，p值=0.02；2.14，p值=0.04；2.13，p值=0.005）。此外，我们还发现Chk2和磷酸酶的表达存在异常，这表明可能存在上游调控失衡。这是首项针对大量多发性骨髓瘤患者进行p53翻译后修饰定量分析的研究，结果表明，翻译后修饰异常会独立于TP53基因突变导致p53功能受损。了解p53翻译后修饰的情况有助于揭示其功能异常的机制，尤其是对于那些TP53基因正常但p53蛋白调控功能出现异常的患者。