MAP2K6通过HMGA1–NAMPT轴重新调控NAD+代谢，从而使卵巢癌细胞对PARP抑制剂更敏感

《Cell Death & Disease》：MAP2K6 reprograms NAD+ metabolism via the HMGA1–NAMPT axis to sensitize ovarian cancer cells to PARP inhibition

　　

摘要

PARP抑制剂能够选择性地作用于存在同源重组缺陷的癌症，但有新证据表明，除了BRCA/HRD状态之外，还有其他因素会影响PARP抑制剂的疗效。在此，我们通过对11种卵巢癌细胞系进行无偏见的蛋白质组分析以及系统性的药物反应表型研究，发现MAP2K6是一种此前未被认识的PARP1激活调节因子，同时也是BRCA野生型卵巢癌中对PARP抑制剂敏感性的重要决定因素。在体外和体内实验中，MAP2K6都能促进由PARP1介导的磷酸化反应，从而增强细胞对奥拉帕利这种PARP抑制剂的反应能力。从机制上来看，MAP2K6可以磷酸化并激活HMGA1，后者进而转录上调NAMPT的表达，提高细胞内的NAD⁺水平，维持PARP1的持续激活状态。如果缺失HMGA1或NAMPT，MAP2K6驱动的磷酸化反应及PARP抑制剂敏感性就会消失；而失去MAP2K6则会导致NAD⁺水平下降，削弱PARP1的激活作用，使细胞对PARP抑制剂产生耐药性。我们认为，MAP2K6通过将NAD⁺供应的代谢调控与PARP1激活相结合，提升了细胞对PARP抑制剂的敏感性，这有望拓展PARP抑制剂在非同源重组缺陷型卵巢癌之外的治疗应用范围。