间质BMP信号通路维持干细胞基因组完整性，防止胃癌发生

《Cell Death & Disease》：Stromal BMP signalling maintains stem cell genome integrity and prevents gastric cancer initiation

　　

摘要

胃癌主要起源于胃干细胞/前体细胞，其发展由体细胞突变推动。尽管幽门螺杆菌是主要风险因素，但它如何诱发恶性病变仍不完全清楚。通过对单细胞RNA测序数据的分析发现，人类胃癌与间质细胞而非上皮细胞中BMP信号通路的抑制有关，而BMP信号通路是胃干细胞的重要微环境信号。仅在Col1a2⁺间质细胞或Acta2⁺肌细胞/周细胞中破坏BMP信号通路，而不影响胃干细胞本身，就会引发胃干细胞发生突变并导致癌症发展。从机制上来看，BMP信号通路的缺失会增加间质细胞产生Wnt配体，这些配体会按剂量依赖性地导致胃干细胞中出现转录-复制冲突、R环结构以及DNA损伤。针对Wnt通路的小分子抑制剂可有效预防由此产生的DNA损伤和癌变。重要的是，我们在患有慢性萎缩性胃炎的患者样本以及感染了幽门螺杆菌的小鼠胃样本中发现了炎症会干扰间质细胞的BMP信号通路，这一现象也与DNA损伤相关。综上所述，这些研究结果表明慢性炎症如何通过扰乱微环境信号通路来引发干细胞突变并导致胃癌，同时也为早期预防提供了新的方向。