通过三联疗法克服IGF1R介导的溶瘤HSV1及放疗耐药性

《Cell Death & Disease》：Overcoming IGF1R-mediated resistance to oncolytic HSV1 and radiotherapy via triple combination therapy

　　

摘要

经FDA批准的溶瘤单纯疱疹病毒1型疗法已成为治疗实体瘤的一种具有前景的病毒免疫疗法。然而，病毒感染后肿瘤及其微环境所发生的适应性变化，如免疫抑制、新血管生成以及肿瘤侵袭性增强，往往会阻碍肿瘤的彻底清除。深入理解导致对溶瘤单纯疱疹病毒1型抵抗的分子机制，对于提升其临床应用效果至关重要。我们最近发现，该病毒会促使胰岛素样生长因子2的分泌，从而形成具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。同样，放射治疗也会激活IGF1/IGF1R和YAP1信号通路，进一步加剧治疗的耐药性。在本研究中，我们探讨了溶瘤单纯疱疹病毒1型诱导的胰岛素样生长因子1受体信号通路如何推动肿瘤细胞中的促存活和增殖途径，并评估了同时阻断IGF1R与联合使用溶瘤单纯疱疹病毒1型和放射治疗的治疗潜力。我们首先证明了在体外和体内环境中，溶瘤单纯疱疹病毒1型都能激活IGF1R信号通路，进而促进肿瘤增殖。虽然针对IGF1R的单一疗法显示出有限的细胞毒性，但将其与溶瘤单纯疱疹病毒1型结合使用后，在体外及体内乳腺癌和原发性胶质母细胞瘤细胞模型中，均能显著提升细胞毒性。此外，我们还发现，溶瘤单纯疱疹病毒1型与放射治疗联合使用时，能强烈激活耐药细胞中的IGF1R和YAP1，这说明IGF1R/YAP1轴是导致对这两种疗法产生耐药性的关键因素。值得注意的是，溶瘤单纯疱疹病毒1型、放射治疗以及IGF1R阻断三者联合使用，可产生协同的抗肿瘤效应，能够抑制YAP1的表达及其在细胞核中的定位，从而显著提高原位乳腺癌和胶质母细胞瘤模型中肿瘤细胞的存活率。总体而言，这些研究结果表明IGF1R/YAP1轴是导致对溶瘤单纯疱疹病毒1型和放射治疗产生耐药性的重要驱动因素，也为在乳腺癌和胶质母细胞瘤患者中评估这种三联疗法的临床应用价值提供了有力依据。