摘要
精准肿瘤学主要依据DNA层面的变异来制定治疗方案，但驱动突变在多大程度上会影响蛋白质含量这一问题尚未得到系统研究。在此，我开发了一种基于回归的传播评分（TSR2），用于量化驱动变异信号在DNA、mRNA和蛋白质层间的传递情况。将该框架应用于754个来自七种癌症类型的临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）肿瘤的基因组、转录组、蛋白质组和磷酸蛋白质组数据后，我分析了86对驱动基因与癌症类型组合，其中83对可用于计算完整的双层传播评分。对于每一分子层面的转变，我都使用了经过协变量调整的回归分析，并通过排列检验来判断其显著性（n＝1000）。随后通过混合效应模型区分了基因固有效应与癌症类型相关效应。在83对可分析的组合中，仅有5对（6%）表现出较高的传播效率（TSR2EGFR、FGFR2）就属于这类基因。传播过程中的主要瓶颈出现在突变到mRNA的阶段，而非mRNA到蛋白质的翻译阶段。基因特性解释了49%的传播效率差异，这一比例几乎是癌症类型影响程度（29%）的两倍。拷贝数变异的信号传播效率比点突变高13.8倍，而截断突变则比错义突变的传播效率更高（Wilcoxon p＝0.005）。在UCEC和COAD癌症中，微卫星不稳定性会降低mRNA到蛋白质的传播效率。这些研究结果表明，许多驱动变异在向蛋白质含量传递的过程中效果有限。这挑战了精准肿瘤学中仅依据DNA的分析方式，同时也为综合评估功能性驱动基因提供了依据。
图表摘要
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
数据可用性说明
CPTAC数据可通过蛋白质组数据共享平台（https://pdc.cancer.gov）获取。所有分析均使用Python 3.11以及cptac（v1.5.14）、statsmodels、SciPy和lifelines等软件包完成。分析代码可见于https://github.com/Hisashi-Nakano14/driver-transmission-protein-abundance。如需更多信息，可向通讯作者咨询。
