《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》："Cytochrome P450–Mediated Vitamin D and Cholesterol Metabolism in the Pathophysiology of Neurodevelopmental Disorders"
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摘要细胞色素P450（CYP450）酶在神经发育障碍的病理生理过程中起着关键作用，这类疾病包括自闭症谱系障碍、雷特综合征以及注意力缺陷/多动障碍。虽然这类酶传统上与肝脏和肠道中的外源物质代谢相关，但有多种CYP450亚型存在于中枢神经系统中，它们负责调控与维生素D和胆固醇相关的关
摘要
细胞色素P450（CYP450）酶在神经发育障碍的病理生理过程中起着关键作用，这类疾病包括自闭症谱系障碍、雷特综合征以及注意力缺陷/多动障碍。虽然这类酶传统上与肝脏和肠道中的外源物质代谢相关，但有多种CYP450亚型存在于中枢神经系统中，它们负责调控与维生素D和胆固醇相关的关键代谢途径——这两种物质对神经发育、突触形成以及膜稳态而言至关重要。胆固醇–CYP27A1–27-羟基胆固醇（27-OHC）–肝X受体（LXR）轴被认定为神经发育的重要调节因子，它会影响INSIG蛋白、LXR以及LDL受体。此外，CYP1A、CYP2B、CYP2C和CYP3A家族的成员也参与维持神经内分泌平衡以及胎儿大脑的成熟过程。这些代谢途径的紊乱可能导致神经发育障碍中出现突触功能异常、神经元过度兴奋以及代谢失衡等现象。本综述阐述了CYP450酶、维生素D代谢与胆固醇稳态之间的相互作用，强调了它们在自闭症谱系障碍及相关疾病中的作用机制，并探讨了通过靶向CYP450介导的代谢途径来恢复代谢与神经发育平衡的治疗潜力。
引言
神经发育障碍是一组具有高度异质性的早发性疾病，包括智力障碍、自闭症谱系障碍以及注意力缺陷/多动障碍，这类疾病在遗传和表型特征上都具有较大的差异性。尽管存在如此多的多样性，但这些疾病仍存在一些共同的分子通路以及相似的临床表现[51]。在大脑发育过程中，存在若干关键的可塑性高峰期，使得神经元网络能够适应各种外部及内部信号，进而促进感觉处理能力、执行功能以及行为调控能力的形成[69]。而由于遗传、表观遗传、代谢或环境因素等因素导致的这些严格调控的发育过程的紊乱，正是神经发育障碍发病机制中的重要环节[7]、[8]。
细胞色素P450（CYP450）酶是一类含有血红素的膜结合单加氧酶，主要分布于内质网和线粒体中[35]。虽然这类酶传统上被认为与肝脏中的外源物质代谢有关，但实际上它们也存在于中枢神经系统以及神经血管交界处。在诸如神经发育障碍之类的病理状态下，这类酶的表达水平也会发生改变[30]。除了参与药物代谢之外，CYP450酶还负责调控维生素D、胆固醇、神经类固醇以及视黄醇等内源性底物，进而影响神经元的分化、突触的形成以及神经免疫信号的传递。
维生素D的代谢是一个受到严格调控的多步骤过程，这一过程由特定的细胞色素P450（CYP）酶所催化。天然的维生素D（胆钙化醇）本身没有生物活性，它会在肝脏中经过25-羟基化反应，这一反应主要由CYP2R1和CYP27A1催化，从而生成25-羟基维生素D[25(OH)D]，这是维生素D在体内循环的主要代谢产物，也是判断维生素D状态的重要临床指标[37]、[34]。随后，25(OH)D会在肾脏以及大脑中通过CYP27B1催化的1α-羟基化反应，转化为具有激素活性的1,25-二羟基维生素D[1,25(OH)?D，即骨化三醇][37]、[39]。
骨化三醇的生物作用是通过维生素D受体（VDR）来实现的，这是一种配体激活型的核受体，可充当转录因子发挥作用。当配体与VDR结合后，它会与视黄酸X受体（RXRs）形成异二聚体，通过与目标基因中的维生素D反应元件结合来调控基因表达[60]。而维生素D信号通路的终止则是由CYP24A1来完成的，该酶会催化25(OH)D和1,25(OH)?D的24-羟基化反应，从而使这两种物质失去活性，进而维持体内的代谢稳态[37]。
与维生素D代谢类似，胆固醇稳态在大脑发育、髓鞘形成、膜结构完整性以及突触形成过程中也发挥着不可或缺的作用[15]、[36]。肝X受体（LXRs）也是属于配体激活型的核受体，可作为转录因子来调控与胆固醇稳态相关的基因。内源性的氧甾醇，尤其是由CYP27A1生成的27-羟基胆固醇（27-OHC），可作为LXRs的生理配体，从而将CYP450介导的胆固醇代谢与转录调控联系在一起。在这两种LXR亚型中，LXRα主要在外周组织中表达，而LXRβ则在大脑中高表达，它在神经元的胆固醇周转以及突触功能方面起着关键作用[44]。了解在大脑发育的关键时期，CYP450介导的维生素D代谢与胆固醇代谢之间是如何相互作用的，不仅有助于深入理解神经发育障碍的发病机制，还有可能为寻找新的治疗靶点提供依据。
章节节选
CYP450酶与胎儿神经发育的关系
细胞色素P450酶是一类含有血红素的单加氧酶，它们能够催化依赖NADPH的氧化反应，包括对内源性和外源性底物的羟基化、环氧化以及脱烷基化反应。整个CYP超家族包含大约13,000个基因，分布于400多个不同的家族中[21]。在大脑中，CYP酶负责调控多种内源性底物，其中包括GABA能调节物质、视黄醇类化合物、胆固醇衍生物以及神经类固醇[18]。
尽管多巴胺的合成
自闭症谱系障碍
研究表明，某些异常表达的类固醇生成相关CYP酶与自闭症谱系障碍存在关联。CYP17A1是一种重要的微粒体酶，它具有双重功能，既具备17α-羟化酶的活性，也具备17,20-裂解酶的活性，这两种活性对于糖皮质激素和性类固醇的生物合成而言十分关键，因此会影响发育过程中的神经内分泌平衡，所以CYP17A1功能的异常就有可能改变雄激素和糖皮质激素的合成水平，进而导致与自闭症谱系障碍相关的内分泌紊乱[29]。CYP1A2则是一种
未来展望与结论
CYP450酶是维生素D活化过程与胆固醇稳态调控之间的核心代谢调节因子。CYP2R1、CYP27B1、CYP27A1以及CYP46A1这些酶的功能异常，都可能引发神经发育障碍中的突触功能异常、神经元过度兴奋以及代谢失衡等问题。针对CYP450介导的代谢途径进行有针对性的调控，具有很大的临床应用潜力。不过，鉴于CYP酶在机体各系统中都发挥着重要作用，任何治疗策略都必须综合考虑更广泛的因素。
CRediT作者贡献说明
Dibbanti HariKrishnaReddy：撰写——综述与编辑工作。Balachandar Vellingiri：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、研究指导、正式分析、数据整理、概念构建。Arvinder Wander：撰写——综述与编辑。Masako Kinoshita：撰写——综述与编辑。Mahalaxmi Iyer：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、正式分析、概念构建。Ajay Elangovan：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、数据整理。Bhawna Dahiya：
利益冲突声明
作者声明自己不存在任何已知的、可能影响本文研究结果的财务利益关系或个人关系。
致谢
作者们要感谢旁遮普中央大学为这项研究提供了所有必要的条件。在英文语言编辑以及语法优化方面，作者们使用了ChatGPT（来自美国OpenAI）。作者们对相关输出内容进行了审核和修改，并对最终稿件的内容承担全部责任。
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印度旁遮普中央大学
