通过模板化聚合诱导自组装制备的丝状胶束的长度调控

《Small》：Tuning the Length of Filomicelles Prepared Via Templated Polymerization-Induced Self-Assembly

　　

高纵横比聚合物胶束（丝状胶束，FMs）是吸引人的各向异性纳米颗粒，适用于广泛的应用，然而，它们的形成通常局限于狭窄的亲水/疏水聚合物嵌段比，限制了系统的结构–性质研究。因此，独立控制胶束宽度、长度和刚度仍然具有挑战性。最近，一种使用双脲核心模板的超分子聚合诱导自组装（PISA）策略被证明可以在广泛的核嵌段长度下稳健地获得蠕虫状胶束；然而，所得FMs的长度仍然高度多分散。在此，研究人员研究了两种调节轮廓长度的策略：（i）混合不含双脲粘合剂的聚合物和（ii）后胶束化超声处理。出乎意料的是，掺入非粘合剂聚合物可以增加轮廓长度。研究人员使用透射电子显微镜（TEM）、荧光交叉相关光谱（FCCS）和高分辨率原子力显微镜（AFM）来阐明导致这种特殊自组装机制的关键因素。超声诱导断裂导致颗粒缩短和长度多分散性变窄。两种策略结合起来提供了可达到的纵横比范围从1到>150的各种各向异性胶束。考虑到它们的长期（胶体）稳定性，所提出的系统是研究胶束各向异性效应的理想模型，例如在药物递送相关场景中。

**论文解读：通过模板化聚合诱导自组装调控丝状胶束长度**

**研究背景与问题**
高纵横比聚合物胶束（丝状胶束，FMs）作为各向异性纳米颗粒，在药物递送等领域展现出巨大潜力，因其高载药量和形态依赖的体内循环时间。然而，FMs的制备通常受限于狭窄的亲水/疏水聚合物嵌段比，导致形态控制困难，且传统方法（如溶剂交换）难以快速筛选。聚合诱导自组装（PISA）虽能同时进行聚合物合成与组装，但FMs形成的实验窗口仍未拓宽，产物常伴随中间形态，长度高度多分散。为克服这一限制，研究人员引入超分子模板化PISA（t-PISA），利用双脲粘合剂（bis-urea sticker）引导一维生长，获得蠕虫状胶束，但长度仍不可控。因此，本研究旨在探索两种策略——混合大分子链转移剂（macroCTA）与超声后处理——以独立调控FMs的轮廓长度，建立各向异性可控的颗粒库，为研究形状依赖性应用提供模型。

**研究内容与结论**
研究人员通过系统实验，实现了对FMs轮廓长度的宽范围调控。混合粘合剂与非粘合剂macroCTA的策略意外地导致长度增加，而超声处理则有效缩短长度并降低多分散性。结合两种方法，可获得纵横比从1到>150的FMs，且长期稳定。该研究发表在《Small》上，为各向异性纳米颗粒的理性设计开辟了新途径。

**关键技术方法**
研究采用模板化聚合诱导自组装（t-PISA），以双脲粘合剂修饰的三硫代碳酸酯（TTC）为链转移剂（CTA），合成聚（N,N-二甲基丙烯酰胺）-b-聚（2-甲氧基乙基丙烯酸酯）（p(DMAc)-b-p(MEA)）嵌段共聚物（BCPs）。主要表征手段包括：透射电子显微镜（TEM）及冷冻电镜（cryo-TEM）观察形貌与长度；小角X射线散射（SAXS）测定核心结构；荧光交叉相关光谱（FCCS）追踪不同标记macroCTA的组装行为；原子力显微镜（AFM）探测力学性能；动态光散射（DLS）测量粒径。此外，采用离心分离纯化FMs，并利用探头超声控制断裂。样本来源为实验室合成，未涉及临床队列。

**研究结果**

**2.1 模板化PISA：粘合剂引导的胶束形态**
通过TEM和SAXS确认，含粘合剂的macroCTA（TTC-U2-p(DMAc)）经PISA后形成蠕虫状胶束，其核心截面呈椭圆（长轴为短轴的1.4–1.5倍），而缺乏粘合剂的macroCTA（TTC-0-p(DMAc)）则生成球形胶束。SAXS拟合表明，核心椭圆性可能源于双脲堆叠优化。手动追踪TEM图像得到P1（100%粘合剂）的平均长度L_n = 305 ± 338 nm。

**2.2 端盖策略：macroCTA组合调控轮廓长度**
混合不同比例粘合剂与非粘合剂macroCTA（0–100 mol%）进行PISA，TEM分析显示，当粘合剂比例从100%降至40%时，长度基本不变；进一步降至10%时，长度意外显著增加至L_n ≈ 1.9 ± 1.7 μm，部分超过10 μm。宽度保持恒定，且持久长度（P）与L_n的比值不变，表明柔韧性未受显著影响。该结果与“非粘合剂聚合物作为端盖缩短长度”的初始假设相反。

**2.3 t-PISA起点：混合macroCTA的自组装行为**
cryo-TEM显示，仅含粘合剂的macroCTA（TTC-U2-p(DMAc)）在水中形成纤维与球形胶束共存；随着非粘合剂macroCTA（TTC-0-p(DMAc)）比例增加（如90:10），纤维长度显著增长，球形胶束数量减少。FCCS实验利用荧光标记证明，两种macroCTA在溶液中不共组装——非粘合剂品种以分子溶解状态存在（D ≈ 143 μm2/s，R_h ≈ 1.5 nm），而粘合剂品种形成大纤维（D ≈ 2.4 μm2/s）。交叉相关分析确认无共扩散。研究人员假设，高浓度非粘合剂macroCTA通过渗透至冠层或作为耗散剂，促进粘合剂macroCTA链伸展，从而增强一维堆叠。

**2.4 t-PISA反应过程中：FM形成机制**
以10:90（粘合剂:非粘合剂）的macroCTA混合物（P5）为模型，TEM显示预组装纤维在PISA过程中持续存在并增宽。FCCS监测反应过程，Atto425标记的非粘合剂macroCTA的扩散系数随时间变化：从自由聚合物（R_h ≈ 1.5 nm）逐渐转变为球形胶束（R_h ≈ 23 nm），而sulfo-Cy5标记的粘合剂macroCTA始终显示大纤维信号。交叉相关程度随时间略有增加，表明少量非粘合剂BCP可能插入纤维。AFM压痕图对比P1与P5：P1纤维力学均匀，核心刚度一致；P5纤维沿轮廓出现软性分段，推测为非粘合剂BCP插入导致双脲堆叠中断。

**2.5 反应后：获得纯FMs**
通过逐步离心分离，去除了与FMs共存的球形胶束。DLS验证分离效果，TEM显示FMs形态保持完整，未因离心力受损。

**2.6 反向调控长度：超声诱导断裂**
对P1（100%粘合剂）进行探头超声（0–300 s），TEM分析显示：30 s内L_n从495 nm降至160 nm（减少68%），300 s后降至58 nm（减少88%），长度分布变窄（L_w/L_n降低）。不同储存条件（4°C、21°C、37°C振荡）下6周后，长度与分布几乎不变，表明超声后颗粒具有长期稳定性。

**总结讨论与结论**
研究通过混合macroCTA与超声后处理，实现了对t-PISA制备的FMs轮廓长度的双向调控。混合策略意外地产生超长FMs，机制在于非粘合剂macroCTA促进粘合剂macroCTA的纤维形成；超声策略则有效缩短并窄化长度分布，且产物稳定。两种策略结合，可构建化学组成一致、厚度相同、纵横比可调（1至>150）的FMs库。研究结论指出：这种长度可控的FMs为系统研究各向异性对性能的影响提供了理想模型，尤其在药物递送等应用场景中，有助于建立更精确的结构–性能关系，促进蠕虫状胶束的理性设计。