突变型p53R175H在肿瘤细胞中新生激活冯维勒布兰德因子表达中的作用

《Journal of Thrombosis and Haemostasis》：The role of mutant p53R175H in de novo activation of von Willebrand factor expression in tumor cells

　　

摘要

背景

糖蛋白冯维勒布兰德因子（VWF）对初级止血至关重要，通常仅在内皮细胞和巨核细胞中表达。然而，在某些非内皮/非巨核细胞的癌细胞中，VWF会异常表达。我们之前发现骨肉瘤细胞中存在新的VWF表达现象，这与GATA6（激活因子）在VWF启动子上的结合增加以及NF-IB（抑制因子）的结合减少有关。NF-IB是转录因子和肿瘤抑制因子p53的下游靶标，而p53在癌症中常常发生突变。我们还发现细胞间黏附蛋白plakoglobin能够恢复某些p53突变体，包括p53^R175H的肿瘤抑制功能。

研究目的

我们研究了p53在非内皮/非巨核细胞来源的癌细胞中导致VWF新表达中的作用。

方法

我们对100个VWF阳性的癌细胞系进行了分析，发现这些细胞系中NF-IB表达降低和/或p53发生突变。我们利用缺乏p53和plakoglobin的H1299肺癌细胞系，研究了外源表达的p53（野生型及突变型）对VWF表达的影响。这些结果在具有内源性p53变异体的卵巢癌细胞系中也得到了验证。我们还分析了VWF新表达所带来的功能后果及分子机制。

结果

具体而言，p53^R175H通过与NF-IB和GATA6相互作用，抑制了NF-IB的抑制作用，同时促进了GATA6对VWF启动子的激活作用，从而实现了VWF的新表达。VWF表达促使癌细胞与血小板形成异聚体，而plakoglobin的共表达或VWF的敲低则可以逆转这些效应。

结论

这些研究结果揭示了癌细胞中涉及p53^R175H的VWF表达新机制，并表明plakoglobin是这一途径的强效抑制剂。

Noorossadat Seyyedi|Chu Shiun Lo|Parnian Alavi|Manijeh Pasdar|Nadia Jahroudi

加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学医学系