ERN GENTURIS 癌症监测指南：针对携带 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）个体的监测建议

《European Journal of Human Genetics》：ERN GENTURIS cancer surveillance guideline for individuals with PTEN hamartoma tumour syndrome (PHTS)

　　

PTEN错构瘤肿瘤综合征（PTEN hamartoma tumour syndrome, PHTS）是一种多样化的多系统疾病，使个体易患高遗传风险的乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌，中等风险的肾癌、结直肠癌以及皮肤黑色素瘤。除癌症风险外，PHTS还伴有良性肿物如皮肤及结缔组织肿物、血管畸形以及神经发育障碍包括孤独症谱系障碍。自2020年欧洲遗传肿瘤风险综合征参考网络（European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes, ERN GENTURIS）指南发布以来，关于癌症风险及监测有效性的新证据已发表，因此有必要更新此处提出的指南。研究人员进行了全面的文献综述，并由具备PHTS相关专业知识的临床医生联合PHTS患者及其代表修订了指南。针对乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、结直肠癌及皮肤黑色素瘤提出了修订的监测建议。所提出的PHTS癌症监测建议需要患者高度的依从性及协调的多学科医疗协作。有必要在PHTS人群中对这些建议的有效性进行前瞻性评估。

研究背景与开展缘由

PTEN错构瘤肿瘤综合征（PTEN hamartoma tumour syndrome, PHTS）由磷酸酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue, PTEN）基因的生殖系致病性变异（germline pathogenic variants, gPVs）引起，既往曾使用Cowden综合征（CS）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRRAS）等术语，现已被统一归为PHTS。该病是一种多样化的多系统障碍，终生患癌风险较高，包括乳腺癌（女性约60%至80%）、甲状腺癌（约29%至33%）、子宫内膜癌（约28%至33%）、肾癌（3%至9%）、结直肠癌（5%至15%）及皮肤黑色素瘤（约6%至12%）。除恶性肿瘤外，PHTS还易感多发性错构瘤生长及神经发育异常。2020年ERN GENTURIS发布了首版PHTS癌症监测指南，但此后关于癌症风险估算及监测有效性的新数据不断涌现，且既往风险估算存在入选偏倚（ascertainment bias）导致高估，因此需要基于最新证据更新指南以平衡过度诊断危害与早期发现的获益。该研究由ERN GENTURIS PHTS指南小组开展，旨在回答不同肿瘤类型的监测手段、起始年龄及频率等核心临床问题，最终形成更新版指南发表于《European Journal of Human Genetics》。

主要关键技术方法

研究人员建立了由9国17名专家及3名患者代表组成的指南工作组，核心工作组在线起草范围与建议。基于PubMed检索2019至2024年相关文献，初筛106篇，经全文评审纳入16篇直接相关证据。采用改良德尔菲法（modified Delphi approach）由工作组及48名额外专家参与共识达成，共识定义为超过60%参与者同意或完全同意。推荐等级依据强（专家共识且证据一致）、中（专家共识但证据不一致或新证据可能支持）、弱（专家多数决定无一致证据）三级评定。采用增强型GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）方法以适应罕见病研究特点，并由核心组依据AGREE II标准进行内部质量评估。

研究结果

Breast cancer recommendations

女性PHTS携带者乳腺癌风险显著增高，中位诊断年龄低于50岁，30至40岁发病率增幅最高，且第二原发乳腺癌10年风险达46%。证据表明年度乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）灵敏度最高，钼靶造影无额外获益。研究人员建议从25岁起每年进行乳腺MRI，40岁起可考虑每1至2年钼靶造影，风险降低手术应在个体化讨论中提供。

Thyroid cancer recommendations

PHTS甲状腺癌终生风险约29%至33%，中位发病年龄42岁，儿童期亦有个案但10岁以下极少。超声适用于良性及恶性病变早期检测，但儿童预后普遍良好，早期检出改善生存证据薄弱且存在过度诊断风险。不建议对10岁以下无症状儿童监测，建议在10岁后至18岁前启动监测，若检查无非疑发现可适当降低频率。

Endometrial cancer recommendations

女性PTEN gPV携带者子宫内膜癌累积风险约28%至33%，风险自35岁增加，中位诊断年龄49岁。虽经阴道超声（transvaginal ultrasound, TVUS）联合子宫内膜活检（endometrial biopsy, EB）可检出症状前病变，但EB有痛感且未见生存获益证据，不推荐常规TVUS监测作为标准。建议从35至40岁起个体化讨论监测选择与风险降低性子宫切除术（risk-reducing hysterectomy）可能性，并教育患者识别早期症状。

Renal cancer recommendation

PHTS伴中度肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）风险，累积风险3%至9%，中位发病51岁，最年轻33岁，亚型以乳头状为主。早期识别可行保肾手术但监测特异性获益未知。研究人员建议在无其他危险因素时于35至40岁行基线MRI扫描而非定期监测，因MRI对乳头状亚型更敏感。

Colorectal cancer recommendations

PHTS结直肠癌（colorectal cancer, CRC）风险中度增加，70岁累积风险5%至15%，中位59岁，与结肠息肉负荷相关。建议在35至40岁于PHTS或遗传性结直肠综合征专业中心行基线结肠镜，后续间隔依息肉数量、大小、组织学及异型增生程度风险分层调整。无恶性潜能的孤立良性错构瘤性病变可按一般人群间隔5至10年复查，粪便免疫化学试验（Faecal immunochemical testing, FIT）不推荐单独用作监测。

Skin melanoma recommendation

PHTS绝大多数皮损为良性错构瘤，黑色素瘤风险数据冲突，累积终生风险约6%至12%，中位发病30岁。缺乏支持全员监测获益的证据，建议30岁行皮肤科基线评估，后续依个体风险因素管理，并参照WHO建议避免过度紫外线暴露。

讨论部分总结与研究结论翻译

讨论指出，为改善高遗传风险患者总生存率，通过切除癌前病变进行早期检测与预防至关重要。本ERN GENTURIS指南基于最佳证据及专家共识并更新2020年版，纳入新证据并适应欧洲医疗体系成本效益与可及性考量，与2025年国际PHTS指南相似但有差异。癌症监测目标是在症状出现前更早检出肿瘤以提高治愈机会，同时需注意PHTS个体终生多重癌及第二原发癌风险。本建议适用于PTEN gPV确诊者，临床符合但未检出gPV者需个体化制定。当前证据仍来自非随机小样本研究，60岁以上年龄相关外显率尚不明晰，需借助国家及国际注册库如GENTURIS registry收集前瞻性数据以完善风险咨询与预防建议。患者教育涵盖预防与早诊红旗症状识别，并需考虑PHTS中神经认知问题带来的心理影响。尽管证据增长，肾、结直肠、皮肤及子宫内膜癌监测数据仍有限，未来需国际合作探索液体活检等新手段及药物预防试验。必须前瞻性评估本建议有效性并促进全球数据共享以提升高危人群照护与研究机会，期望本建议能在欧洲及更广泛地区被采纳实施。

研究结论翻译如下：为改善高遗传癌症风险患者的整体生存率，通过切除特定癌前病变进行早期癌症检测与癌症预防至关重要。因此，这份针对PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）个体的ERN GENTURIS癌症监测指南是基于现有最佳证据及专家共识，并在患者及患者倡导团体参与下制定的。ERN GENTURIS指南是对2020年发布的前一版指南的更新，因为关于癌症风险及2020年监测建议有效性的大量新证据已经发表（补充表1提供了2020年与当前建议的比较）。当前指南与2025年国际PHTS指南有许多相似之处。由于文献检索周期更长，当前建议纳入了新证据，且需要使指南适应欧洲医疗体系（该体系优先考虑成本效益及每位公民获得负担得起的医疗保健的机会），两份指南之间存在差异（补充表2）。癌症监测的目标是在出现症状表现之前更早地检测出癌症，此时干预更有机会实现治愈。同样重要的是要记住，PHTS个体终生面临多种癌症风险，不应忽视第二原发癌的监测。此处提出的PHTS癌症监测建议需要患者高度的投入以及协调的多学科医疗方法。这些建议专门针对PTEN基因中存在生殖系致病性变异（gPV）的个体。对于符合PHTS临床诊断标准但未识别出PTEN gPV的个体，应根据个人及家族癌症史量身定制监测方案，因为其癌症风险尚不确定，以避免不必要的监测。本指南中癌症监测的证据基础正在增长，关于癌症风险的证据质量也在提高。然而，这些证据来自非随机研究，且仍基于相对较少的数量。更深入理解年龄相关的外显率，特别是60岁以上年龄组，对于改进风险咨询和基于风险的癌症预防建议至关重要。因此，研究人员建议利用国家、ERN GENTURIS及国际注册库来收集接受监测的PHTS个体的前瞻性数据。此类合作对于获取更多数据及知识也至关重要，例如PHTS患者的风险降低手术、癌症治疗结果、社会心理功能、新监测模式及新癌症生物标志物。患者教育是有效癌症监测的关键组成部分。这既涉及预防（健康生活和避免致癌行为），也涉及早期检测（了解关键癌症的红旗症状，如子宫内膜癌的绝经后出血）。患者信息小组可在这些方面提供极大帮助，是PHTS个体的有力资源。在与患者讨论监测计划时，考虑到PHTS中神经认知问题患病率增加所带来的心理层面十分重要。尽管自2020年ERN GENTURIS指南以来发表的证据基础不断扩大，支持PHTS癌症监测的数据仍然有限，特别是对于肾、结直肠、皮肤和子宫内膜癌。诸如GENTURIS注册库等国家和国际前瞻性注册库对于理解年龄相关癌症外显率、完善个性化风险估计及评估监测策略有效性至关重要。需要进一步研究以明确基因型-表型关联、评估癌症治疗结果、评价风险降低性乳腺手术，并为PHTS个体制定量身定制的管理方法。国际合作对于推进新型监测技术（包括液体活检）研究、药物预防试验及生成未来指南制定所需证据至关重要。必须在PHTS人群中前瞻性评估我们癌症监测建议的有效性，从而促进全球协作与数据共享，以提升这一高风险群体的临床护理与研究机会。研究人员希望这些建议能在欧洲各国及其他地区被采纳和实施。