Tepotinib诱导的间质性肺病在日本的上市后临床和影像学特征

《Cancer Science》：Clinical and Imaging Features of Tepotinib-Induced Interstitial Lung Disease in the Post-Marketing Setting in Japan

　　

本研究的目的是利用日本在常规临床使用特泊替尼（Tepotinib）期间获得的真实世界数据，调查特泊替尼诱导的间质性肺病（ILD）的临床和影像学特征。该研究作为一项自愿安全监测活动进行，针对2020年6月1日（特泊替尼在日本上市日期）至2023年12月31日期间报告的案件。ILD判定委员会由外部呼吸科和放射科专家组成，评估了ILD的临床和影像学特征。该委员会专家鉴定出35例特泊替尼诱导的ILD患者，估计报告发生率为2.9%（35/1190例患者）。致死性ILD的估计报告发生率为0.9%（11/1190例患者）。超过一半的ILD被分类为≤2级（19/35例患者），主要影像学模式为机化性肺炎（OP）（15/19例患者），其次是过敏性肺炎（HP）和弥漫性肺泡损伤（DAD）模式（分别为3例和1/19例患者）。相比之下，在≥3级ILD（15/35例患者）中，DAD是最常观察到的模式（7/15例患者），其次是OP和HP模式（分别为6和2/15例患者）。从特泊替尼给药开始到35例ILD发病的中位时间为50.0天（范围：4-205天）。既往存在ILD/间质性肺异常（ILA）的患者更常出现致死结局（8/12例患者），而无既往ILD/ILA的患者大多恢复/缓解（19/23例患者）。这些发现强调了在特泊替尼的真实世界临床使用中密切监测ILD发生的重要性。

**论文解读：Tepotinib诱导的间质性肺病在日本的上市后临床和影像学特征分析**

**研究背景与问题**
非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、MET等，其中MET外显子14跳跃突变存在于约3%-4%的NSCLC患者中。Tepotinib是一种强效、高选择性的口服Ib型MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于2020年3月在日本获批用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的不可切除、晚期或复发性NSCLC。然而，与其他TKI类似，tepotinib可能诱发间质性肺病（ILD），这是一种相对罕见但可致命的药物相关并发症。在关键II期VISION研究中，全球人群ILD相关事件发生率为3.8%，日本亚组为11.8%；上市后监测（PMS）报告ILD发生率约为7.5%。尽管如此，tepotinib诱导的ILD的详细临床和影像学特征尚不明确。因此，研究人员建立了一个由外部呼吸科和放射科专家组成的ILD判定委员会，作为自愿安全监测举措，旨在系统评估tepotinib诱导的ILD在真实世界中的特征，以促进该药物的安全使用。该论文发表在《Cancer Science》。

**主要技术方法**
本研究采用自愿安全监测设计，收集2020年6月1日至2023年12月31日期间日本医生自发报告的疑似ILD事件。ILD判定委员会由两名呼吸科和两名放射科专家组成，综合评估患者数据，包括胸部影像（基线、发病时及最近时间点）、临床病程、症状和实验室检查。委员会依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版对ILD严重程度分级，并根据日本药物性肺病管理指南将影像学模式分为弥漫性肺泡损伤（DAD）、机化性肺炎（OP）、过敏性肺炎（HP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）等。结局定义为恢复、缓解或致死。统计采用描述性分析。样本队列来源于日本同期PMS（全例调查）登记的患者，共计1190例。

**研究结果**
- **患者分布（Patient Disposition）**：通过自愿安全监测，共收集43例疑似ILD事件，经委员会专家鉴定，35例被确认为tepotinib诱导的ILD。估计报告发生率为2.9%（35/1190例）。
- **ILD患者特征（Characteristics of Patients With ILD）**：35例患者中，65.7%为男性，中位年龄76岁，65.7%有吸烟史，62.9%为一线治疗，22.9%曾接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，34.3%存在既往ILD/间质性肺异常（ILA）。基线CT显示8例患者存在间质性改变。
- **ILD严重程度与影像学模式（ILD Severity and Imaging Pattern）**：≤2级ILD（19例）中，最常出现的影像学模式为OP（15例），其次为HP（3例）和DAD（1例）。≥3级ILD（15例）中，DAD最常见（7例），其次为OP（6例）和HP（2例）。未观察到NSIP或其他模式。
- **ILD结局（ILD Outcomes）**：中位随访35天，23例患者恢复或缓解，11例致死，1例因原发病恶化无法评估。致死性ILD的估计报告发生率为0.9%（11/1190例）。
- **ILD发病时间与结局（Time to Onset of ILD and Outcome）**：从tepotinib给药开始至ILD发病的中位时间为50.0天（范围4-205天）。12例在4周内发病，23例在8周内发病。致死性ILD中，7例和9例分别在8周和12周内发病。
- **ILD影像学模式与结局（ILD Imaging Patterns and Outcomes）**：DAD模式患者中5/8例致死，预后最差；OP模式患者中16/22例恢复或缓解，HP模式患者中4/5例恢复或缓解。DAD、OP和HP模式的中位发病时间分别为59.5、49.5和66.0天，中位恢复/缓解时间分别为31.0、69.5和46.5天。
- **ILD严重程度与结局（ILD Severity and Outcomes）**：所有23例≤4级ILD患者结局均为恢复或缓解。
- **基线既往ILD/ILA与ILD结局（Pre-Existing ILD/ILA at Baseline and ILD Outcome）**：12例有既往ILD/ILA的患者中8例致死（其中7例为影像学ILA模式，1例为NSIP）；23例无既往ILD/ILA的患者中19例恢复或缓解。
- **典型影像学模式（Typical Radiographic ILD Imaging Pattern）**：DAD模式表现为双肺弥漫性磨玻璃影伴牵拉性支气管扩张；OP模式表现为肺外周带实变和磨玻璃影；HP模式表现为广泛磨玻璃影。
- **糖皮质激素治疗与ILD结局（Corticosteroid Treatment and ILD Outcome）**：所有8例DAD模式患者均接受糖皮质激素治疗，但5例致死；OP/HP模式患者中20例接受治疗，7例未接受治疗的患者均恢复或缓解。
- **Tepotinib再给药（Re-Administration of Tepotinib）**：4例患者ILD恢复/缓解后重新使用tepotinib，均未出现ILD复发。

**讨论与结论**
讨论部分指出，tepotinib诱导的ILD估计报告发生率（2.9%）与II期临床试验结果（2.4%-3.8%）及EGFR/ALK TKI的历史数据（3%-18%）相比无显著差异，但需注意患者基线特征差异（如年龄较大、吸烟史比例高）可能导致偏差。既往ICI治疗史可能增加ILD风险，但本研究中数据有限。既往ILD/ILA是预后不良的重要因素，DAD影像学模式与致死结局密切相关，而OP和HP模式预后较好。ILD多在治疗早期（8周内）发生，提示需加强早期监测。糖皮质激素治疗对DAD模式效果有限。再给药在轻度ILD患者中可能安全，但数据有限。本研究的局限性包括自发报告可能导致发生率低估，以及随访期较短。结论：ILD判定委员会鉴定出35例tepotinib诱导的ILD，估计报告发生率为2.9%，致死性ILD为0.9%。其临床和影像学特征与其他TKI诱导的ILD无显著差异。既往ILD/ILA可能预示不良预后。鉴于ILD被列为tepotinib风险管理计划中的“重要已识别风险”，未来在真实世界临床使用中必须持续监测ILD的发生。