糖尿病肾病中NAD增强：一项随机试验研究方案

《Kidney International Reports》：NAD Augmentation in Diabetic Kidney Disease: Randomized Trial Study Protocol

　　

糖尿病肾病（DKD）是全球慢性肾脏病和肾衰竭的主要原因。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平降低与DKD发病机制相关，通过给予其前体烟酰胺单核苷酸（NMN）进行NAD增强，已在临床前模型中减轻白蛋白尿和肾损伤。方法：NAD in DKD试验是一项2a期、随机、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究，评估口服药用级微晶β-NMN（MIB-626）在成年DKD患者中的疗效和安全性。156名年龄≥30岁、患有糖尿病、尿白蛋白肌酐比（UACR）≥100 mg/g、估算肾小球滤过率（eGFR）>25 mL/min/1.73 m²的参与者被随机分配接受MIB-626（1000 mg每日两次）或安慰剂治疗24周，随后进行12周干预后随访。随机分组按性别、年龄（30-44、45-65和≥66岁）和研究中心分层。主要终点是UACR从基线到24周的变化。次要结局包括血清肌酐、胱抑素C和eGFR；肾损伤和生物学年龄的生物标志物；血糖控制；肌肉功能和身体活动能力测量；以及循环NAD代谢组。结论：该2a期试验旨在评估NAD增强在改善白蛋白尿性DKD患者UACR方面的安全性和有效性。研究结果将告知NAD增强是否值得在更大规模、以长期肾脏结局为终点的试验中进行进一步评估。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05759468）。

**研究背景与问题**

糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是全球慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）和终末期肾衰竭的首要病因，约40%的糖尿病患者受累。尽管现有治疗包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi）、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker, ARB）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA）和盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA），但肾脏衰竭的残余风险仍然显著，且这些药物主要靶向肾小球血流动力学、代谢和抗炎机制，均未涉及肾小管-足细胞信号轴。临床前研究揭示，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD）水平下降与DKD发病机制紧密相关，补充其前体烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide, NMN）可在动物模型中减轻白蛋白尿和肾损伤，并通过NAD-去乙酰化酶SIRT1-甲基转移酶DNMT1表观遗传通路发挥持久保护作用。然而，这些临床前证据能否在人类中转化为临床获益，仍需验证。为此，研究人员设计了首项评估药用级β-NMN（MIB-626）治疗DKD的随机对照试验，该研究方案发表于《Kidney International Reports》。

**关键技术与方法**

研究人员采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计，由美国国家老龄化研究所资助，在三个学术中心（Brigham and Women's Hospital、Boston Medical Center、Lundquist Institute）招募156例年龄≥30岁、伴有白蛋白尿（尿白蛋白肌酐比UACR≥100 mg/g）且估算肾小球滤过率（eGFR）>25 mL/min/1.73 m²的糖尿病患者。主要技术方法包括：1）使用药用级、符合良好生产规范（GMP）的微晶β-NMN制剂（MIB-626），每日两次口服1000 mg；2）通过计算机化区组随机化按性别、年龄和研究中心分层，确保分配隐藏；3）主要终点为24周内UACR的变化，采用混合效应重复测量模型（MMRM）分析；4）次要终点涵盖肾功能指标（血清肌酐、胱抑素C、eGFR）、肾损伤生物标志物（KIM-1、NGAL、sTNFR1、sTNFR2）、肌肉力量与功能（1-RM、6分钟步行距离）、衰老相关生物标志物（IL-6、TNF-α、IGF-1、F2-异前列素）以及NAD代谢组学（LC-MS/MS法测定血NAD及其代谢物）；5）独立数据安全监察委员会（DSMB）每6个月审查安全性，预设停止规则。

**研究结果**

由于该文为研究方案，尚未报告实际结果，但方案详细定义了各终点及其分析计划：

- **Primary Outcome（主要终点）**：从基线至24周UACR的变化。UACR是经验证的DKD进展替代标志物，其早期降低与肾脏结局改善相关。

- **Secondary Outcomes（次要终点）**：包括达到UACR降低≥30%的参与者比例；肾功能指标（血清肌酐、胱抑素C、eGFR）的变化；肾损伤生物标志物（KIM-1、NGAL、sTNFR1、sTNFR2）的变化；肌肉力量（最大自主力量、爆发力、耐力）和身体功能（6分钟步行距离、LLFDI评分）的变化；炎症及衰老生物标志物（IL-6、TNF-α、IGF-1、T3、尿F2-异前列素）的变化；NAD代谢组（血NMN、NAD、NAM、NR、2-PY、MeNAM）的变化；血糖控制（HbA1c、空腹血糖）和血压的变化。

- **Exploratory Outcomes（探索性终点）**：包括eGFR纵向轨迹、干预后3个月NAD和UACR的持久性（遗留效应）、以及终末期肾衰竭和肾脏替代治疗的发生率，以指导未来III期试验设计。

- **Statistical Considerations（统计考虑）**：样本量基于假定NMN治疗使UACR降低35% vs 安慰剂5%，按90%把握度计算，最终纳入156例。主要分析采用MMRM，次级分析包括修正泊松回归，预设亚组分析（按基线SGLT2i、GLP-1 RA、MRA使用分层）。安全性数据按MedDRA系统器官分类进行汇总。

**总结与讨论**

该试验的讨论部分指出，本研究是首个随机、安慰剂对照评价药用级β-NMN（MIB-626）在成人DKD中安全性和疗效的试验。科学依据来自临床前和早期人体研究：DKD中NAD水平下降，导致SIRT1活性降低、肾小管-足细胞对话受损、线粒体功能障碍和进行性白蛋白尿。在Lepr^db/db小鼠模型中，NMN为期2周治疗可显著降低UACR并改善组织病理学损伤，且停用后疗效持续14周（遗留效应），提示表观遗传重塑机制。该试验的设计优势包括：采用药用级GMP级MIB-626克服了以往膳食补充剂质量不均的问题；双层盲法、多中心、分层随机化确保了内部效度；主要终点UACR为临床意义明确的替代指标；独立DSMB监督安全。同时，讨论也承认局限性：24周干预期无法评估长期肾脏结局（如eGFR持续下降或终末期肾病）；样本量不足以检测亚组交互效应；排除了UACR>5000 mg/g、HbA1c>10%、BMI>42.5 kg/m²或近期重大心血管事件的患者，结果不适用于这些人群；非白蛋白尿性DKD也未被纳入；多次比较未校正，需谨慎解读次要和探索性分析。

**研究结论翻译**

结论：该2a期试验将评估药用级β-NMN（MIB-626）在减少白蛋白尿性DKD成人患者UACR方面的安全性和有效性。该试验将提供关于UACR、肾损伤生物标志物、身体功能、衰老相关标志物和NAD代谢组的数据，为设计更大型、以长期肾脏结局为终点的试验提供依据。