《Kidney Medicine》：Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors: Mechanisms, Therapeutic Applications, and Developmental Progress
研究依据与目的
本综述旨在系统总结缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHIs）在临床转化中的研究现状，重点评估其在慢性肾脏病（CKD）相关贫血治疗中的潜在疗效及实际应用中的关键挑战。
研究设计
采用叙述性综述（narrative review）形式，整合科学文献与临床试验数据，围绕HIF-PHIs的研发、获批与临床应用进行综合分析。
研究对象
纳入已获批用于CKD相关贫血的药物、处于临床研发阶段的候选药物，以及在试验过程中终止开发的化合物。
干预措施
研究重点为HIF-PHIs，此类药物可稳定缺氧诱导因子α亚基（HIF-α），并调控与红细胞生成、铁代谢及其他生理过程相关的下游基因表达。
结局指标
主要结局包括各类HIF-PHI的药理学特征、升高血红蛋白（Hb）的疗效、安全性特征、研发状态及其在开发过程中遭遇的挑战。
分析方法
采用定性比较分析，对不同HIF-PHI的药理特性、临床进展及相关经验教训进行对照总结。
结果
综述总结了当前已获批的HIF-PHIs，介绍了具有前景的在研药物，并回顾了已终止开发的化合物。同时分析了Hb升高疗效与安全性信号之间的分化，这种差异已影响监管决策并改变临床指南推荐。
研究局限
作为叙述性综述，结论主要基于已发表数据，可能存在选择偏倚；此外，早期阶段或已终止药物的公开或未公开数据有限，限制了分析的完整性。
结论
HIF-PHIs代表了肾性贫血治疗的重要进展。本综述整合现有证据，评估其疗效优势及新近出现的安全性担忧，并讨论其在临床实践指南中不断演变的定位。
慢性肾脏病（CKD）相关贫血患病率高，并与生活质量下降、心血管发病率升高及死亡率增加相关。促红细胞生成刺激剂（ESA）长期以来一直是CKD相关贫血的主要治疗手段，常与静脉铁剂联合应用。尽管疗效明确，ESA仍存在若干实际局限，包括需要注射给药、冷链储存需求，以及部分患者群体中较高的低反应率。此外，其安全性问题也较突出，尤其是血栓栓塞事件风险增加以及可能与不良心血管结局相关，这些因素进一步限制了其应用。上述局限推动了缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHIs）的开发。作为可口服给药的药物，HIF-PHIs可在生理范围内增强内源性促红细胞生成素（EPO）产生，并改善铁的生物利用度，因此有望成为注射型ESA的替代方案。
氧是维持线粒体呼吸等细胞活动所必需的。为维持氧稳态，哺乳动物进化出精密的低氧感知和应答机制。低氧状态常见于缺血性疾病，也存在于多发性硬化、肿瘤、心脏病、肾脏病、肝脏病、肺病及炎症性肠病等多种疾病中。已知在低氧条件下，缺氧诱导因子（HIF）被激活，从而调控EPO生成、血管生成、糖酵解代谢以及细胞存活与增殖等多种细胞过程。HIF的稳定性和活性受脯氨酰羟化酶（PHDs）、HIF-1抑制因子（FIH-1）及其他翻译后修饰共同调节。鉴于HIF在低氧条件下具有关键作用，其调控分子已成为治疗贫血、肿瘤及缺血性疾病的重要药物研发方向。HIF-PHIs的多重生物学效应也可能与其不良反应相关，这在一定程度上限制了临床应用。本综述介绍已获批HIF-PHIs、在研候选药物及失败品种，重点强调其机制优势，即生理性刺激内源性EPO产生和改善铁代谢，同时结合最新安全性数据与指南更新，说明该药物类别最初受到的热情已被现实证据所修正。
HIF和PHD
HIF是介导细胞低氧适应反应的关键转录因子。该家族包括3个对氧敏感的α亚基（HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α），它们与构成型表达的β亚基（HIF-1β）二聚形成具有转录活性的复合体。所有HIF成员均属于碱性螺旋-环-螺旋/Per-ARNT-Sim（bHLH/PAS）结构域家族。HIF-α亚基持续合成，但在常氧条件下，PHDs与FIH会羟化其特定位点。PHD介导的羟化使α亚基被von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白（pVHL）识别，进而发生泛素化并被蛋白酶体降解；同时，FIH介导的羟化抑制转录共激活因子p300/CBP结合，从而抑制HIF转录活性。在低氧条件下，PHD活性下降，HIF-α亚基得以积聚、转位至细胞核，与HIF-1β二聚并结合低氧反应元件（HRE），激活下游基因。除PHDs和FIH外，其他代谢调节因子也可影响HIF活性，但不属于本文讨论范围。
HIF-1α主要通过促进代谢由氧化磷酸化向糖酵解转变来维持低氧应激下的细胞存活，同时参与血管生成和细胞增殖调控。相比之下，HIF-2α是调控全身氧稳态的主要转录因子，优先结合内源性EPO的HRE，直接促进其转录；同时通过上调转铁蛋白表达增强铁转运，并通过诱导EPO间接抑制铁调素（hepcidin），促进储存铁动员。转铁蛋白与铁调素的协同调控可保障充分铁供给，这对有效红细胞生成至关重要。
对HIF调控机制的理解促使研究人员认识到，抑制PHD可稳定HIF并增强其生物学功能。稳定的HIF-1具有保护作用，而稳定的HIF-2可促进残余肾细胞和肝细胞产生EPO，这一机制对CKD相关贫血尤具意义。目前，部分HIF-PHIs已在全球某些地区获批用于CKD相关贫血，但部分国家监管机构因安全性顾虑未予批准。在HIF-PHIs出现之前，ESA是CKD贫血标准治疗。ESA通过结合红系祖细胞表面的EPO受体（EpoR）刺激红细胞生成，现有三代产品包括epoetin alfa、darbepoetin alfa以及methoxy polyethylene glycoleoeptin beta（Mircera）。尽管疗效明确，ESA仍存在多项局限：其一，高Hb水平相关的高血压和血栓风险；其二，半衰期短导致需频繁注射；其三，在受hepcidin驱动的功能性缺铁患者中疗效有限；其四，在以更高Hb目标为导向的试验中观察到心血管风险上升。与ESA相比，HIF-PHIs具有口服给药和改善铁代谢的优势，但仍需严密监测血栓事件、高血压及潜在长期理论风险（如恶性肿瘤）等安全问题。
HIF-PHIs in clinical trials
Roxadustat
Roxadustat（FG-4592）是一种口服可逆性HIF-PHI，由FibroGen联合Astellas和AstraZeneca开发。2018年首先在中国获批用于透析依赖性CKD（DD-CKD）患者的贫血治疗。2022年，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐其用于3～5期CKD、无铁缺乏且起始治疗时未接受透析的成年症状性贫血患者。美国食品药品监督管理局（FDA）则因主要不良心血管事件（MACE）、严重感染以及血栓事件、血管通路血栓、癫痫等不良事件风险上升而未批准其上市。Roxadustat在1～4 mg/kg范围内呈剂量依赖性暴露，半衰期为8～12小时；其药代动力学不受食物、碳吸附剂、omeprazole、lanthanum carbonate、warfarin及中度肝损害影响。该药可升高Hb、在生理范围内提高EPO、降低hepcidin并降低胆固醇，且在不同炎症水平下疗效较稳定。
在DD-CKD患者中，roxadustat在多项全球临床试验中均可实现目标Hb水平，无论既往是否接受ESA治疗，且在维持Hb浓度方面不劣于epoetin alfa和darbepoetin alfa等传统ESA。在非透析依赖性CKD（NDD-CKD）患者中，roxadustat可剂量依赖性升高Hb并降低hepcidin；其促Hb反应优于安慰剂，对新近开始透析患者同样有效，并且不劣于darbepoetin alfa。除肾性贫血外，roxadustat还显示出治疗移植后贫血、化疗相关贫血及骨髓增生异常综合征（MDS）的潜力。总体而言，roxadustat在DD-CKD和NDD-CKD人群中耐受性良好，常见不良事件包括鼻咽炎、背痛、腹泻、呕吐、高钾血症及高血压。3期试验提示其总体及心血管安全性与ESA相近。合并分析提示治疗早期可能存在血栓栓塞风险，但该风险通常可控，并与铁缺乏及Hb波动密切相关。日本上市后监测也证实了其已知安全谱。当前仍有儿童CKD、心衰、MDS等多项试验在进行中。
Daprodustat
Daprodustat（GSK-1278863）是由GlaxoSmithKline开发的口服HIF-PHI，用于CKD贫血。其于2020年在日本获批，2023年获FDA批准用于透析至少4个月的成年患者。药代研究显示其tmax为1.75～4小时，t
1/2约3.2小时，生物利用度为65%；主要经CYP2C8代谢，因此与CYP2C8抑制剂联用需谨慎。口服后主要经粪便排泄（73.6%），肾途径排泄约21.4%。食物会延迟吸收并降低暴露，中重度肾损害及轻中度肝损害对其药代动力学无临床显著影响。
多项临床试验证实，daprodustat可有效治疗不同CKD人群贫血。在NDD-CKD及血液透析患者中，每日0.5～5 mg可剂量依赖性升高Hb；每周3次给药方案同样有效。该药可将Hb维持在目标范围内，并在血压和铁吸收相关比较中不劣于ESA。3期研究证实其可将Hb稳定维持于10～12 g/dL，并在Hb调控方面不劣于darbepoetin alfa、epoetin beta pegol及其他ESA。除纠正Hb外，daprodustat还可降低铁蛋白、转铁蛋白饱和度（TSAT）和hepcidin，同时增加铁结合能力。常见不良事件包括高血压、血栓性血管事件和腹痛。FDA未批准其用于NDD-CKD患者，原因是关键ASCEND-ND试验中MACE风险不占优，且血栓栓塞和心力衰竭住院风险升高；即使对DD-CKD适应证也设置了黑框警告，提示活动性恶性肿瘤和胃肠道出血中死亡风险增加信号。因此，其适应证较为受限，长期心血管安全性及铁利用问题仍需进一步研究。
Vadadustat
Vadadustat（AKB-6548）是由Akebia Therapeutics开发的口服HIF-PHI，2020年首先在日本获批用于CKD相关贫血；2024年又获FDA批准用于透析至少3个月的成人CKD贫血。该药可抑制PHD1、PHD2、PHD3，IC50分别为15.36 nM、11.83 nM和7.63 nM。其Cmax、tmax、AUClast和t
1/2分别为44.3 μg/mL、1.99小时、289 μg·h/mL和6.14小时。其主要经葡萄糖醛酸化代谢。食物摄入及轻中度肝损害对暴露无显著影响；与磷结合剂或铁剂联用会降低系统暴露，但总体耐受性仍较好。
在NDD-CKD和DD-CKD患者中，vadadustat均可显著提升Hb至目标水平。除升高Hb外，其还能改善3～4期CKD及NDD-CKD患者的铁动员和利用生物标志物，并在既往接受epoetin治疗的血液透析患者中维持平均Hb浓度。该药在日本腹膜透析和血液透析患者中均显示出良好疗效与耐受性。3期研究表明，其在日本及全球NDD-CKD和DD-CKD人群中维持Hb方面不劣于darbepoetin alfa。安全性方面，DD-CKD人群中其心血管安全性不劣于对照，但在NDD-CKD的PRO2TECT研究中未达到与darbepoetin alfa相比的心血管安全性非劣效标准。常见不良事件包括高血压、腹泻和恶心，严重不良事件包括脑梗死和分流血栓。相关研究仍在持续推进。
Enarodustat
Enarodustat（JTZ-951）是由Japan Tobacco开发的口服HIF-PHI，用于CKD贫血，并于2020年9月25日在日本获批。体外研究显示，其对PHD1、PHD2和PHD3的Ki值分别为0.016、0.061和0.101 μmol/L。健康男性单次5 mg给药的药代研究显示，平均Cmax为0.72 μg/mL，AUCinf为4.23 μg·h/mL，t
1/2为8.7小时。该药与白蛋白结合率高于99%，主要与白蛋白结合，经粪便和尿液排泄。与sevelamer carbonate或食物联用可降低系统暴露。
Enarodustat可有效纠正并维持DD-CKD与NDD-CKD贫血患者的Hb水平。SYMPHONY ND 3期试验证实其在NDD-CKD患者中不劣于darbepoetin alfa。韩国和中国血液透析患者的其他3期试验已完成，但结果尚未公布。2020年的一项研究还提示其可调节糖尿病肾组织的代谢通路。最常见不良事件为高血压，偶见视网膜出血和湿疹，血栓栓塞事件较少。当前仍有关于CKD及化疗相关CKD患者的临床试验在进行中。
Desidustat
Desidustat（ZYAN1）是Zydus Cadila开发的口服HIF-PHI，最初用于COVID-19、CKD相关贫血及化疗相关贫血。其于2022年在印度获批用于成人CKD贫血，且不受透析状态限制；随后在2026年3月13日也在中国获批用于NDD-CKD。该药还在墨西哥用于COVID-19研究，并在美国探索用于化疗相关贫血。Ⅰ期研究显示，100～300 mg desidustat可在健康志愿者中剂量依赖性升高Hb。在NDD-CKD患者中，其还可升高EPO、降低hepcidin和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），且这些效应强于darbepoetin alfa；在DD-CKD患者中，其在降低总胆固醇和LDL-C方面也优于epoetin alfa。
健康志愿者空腹单次口服50 mg后，tmax约为1.3小时；食物会延迟tmax并降低Cmax与AUCt。DD-CKD患者中tmax约2.5小时，t
1/2为6～15小时。多次给药后未见蓄积。该药高度结合血浆蛋白，健康志愿者中27%～41%的剂量以原形经尿排泄。多项Ⅱ期和Ⅲ期试验证实其可升高Hb并维持疗效，在DD-CKD中不劣于epoetin alfa，在NDD-CKD中不劣于darbepoetin alfa。常见不良事件包括发热、呕吐、乏力、外周水肿和高血压。除CKD外，desidustat在改善氧输送方面对COVID-19具有潜在价值，且有研究提示其在CKD合并卒中小鼠模型中具有神经保护作用。
Molidustat
Molidustat（BAY 85-3934）是Bayer开发的口服HIF-PHI，用于CKD相关贫血，并于2021年1月在日本获批。其对分离的PHD2具有7 nM的IC50。健康志愿者研究显示，5～50 mg口服后，Cmax和AUC随剂量增加而升高，t
1/2为4.64～10.40小时，同时EPO水平亦呈剂量依赖性上升。质量平衡研究显示其吸收迅速，中位tmax为0.375小时，平均消除t
1/2为11.5小时，主要经尿液和粪便排泄，主要代谢物为N-葡萄糖醛酸化产物，口服片剂绝对生物利用度为59.0%。静脉和口服给药均可使EPO水平剂量依赖性上升，且24小时内恢复基线。铁摄入可显著降低其暴露并削弱EPO反应，而钙可降低暴露但不影响EPO水平。
DIALOGUE Ⅱ期研究表明，molidustat可在NDD-CKD和DD-CKD患者中有效升高并维持Hb水平，且在与darbepoetin alfa和epoetin比较中表现出非劣效性。其他研究提示其可提高非透析患者的铁可利用性。长期延长期试验证实其可耐受使用长达36个月。日本患者研究进一步支持其在血液透析和腹膜透析人群中的疗效，且无论既往是否使用ESA均能维持Hb水平，多数不良事件为轻至中度。当前仍有一项日本观察性研究处于进行中但尚未招募。
Other HIF-PHIs
肾性贫血
AND017是Kind Pharmaceuticals开发的小分子HIF-PHI。临床前研究在β-地中海贫血小鼠模型中显示，其可显著提高红细胞计数和Hb水平。Ⅰ期健康志愿者试验（NCT04751539）表明，其吸收迅速（tmax 2～4.5小时），在单次（1～50 mg）和多次（4～30 mg）给药下呈剂量依赖性反应，且耐受性良好；最常见不良事件为头晕、头痛和乏力。食物影响研究显示，与食物同服时Cmax下降约20%。在肾衰竭贫血患者中的Ⅱ期研究证实其安全性以及在10 mg（每周3次）和16 mg（每周1次）剂量下维持Hb方面不劣于ESA。NDD-CKD患者中，8 mg（每周3次）可剂量依赖性升高并维持Hb。当前有4项Ⅱ期试验正在评估其用于癌症相关贫血、β-地中海贫血及MDS。
HEC53856（NT001）为阳光湖制药开发的HIF-PHI，已完成健康志愿者和CKD患者的Ⅰ期研究，但结果尚未公开，目前有针对化疗相关贫血的Ⅱ期试验在招募。HIF-117由沈阳阳光制药开发，已完成健康志愿者的Ⅰ期药代/药效及食物影响研究，但未公布结果，目前NDD-CKD患者Ⅱ期试验在进行中。DDO-3055由中国药科大学和江苏恒瑞医药共同开发，已完成4项Ⅰ期研究但未披露结果，另有研究在进行中。DS-1093由第一三共开发，用于CKD相关贫血，相关临床研究已于2015年完成但未发表结果；2024年动物研究提示其可升高Hb，并建立了10 mg/kg的无可观察不良反应水平（NOAEL）。MK-8617为默克开发的HIF-PHI，临床前研究显示其在CKD小鼠中高剂量可通过HIF-1α-KLF5-TGFβ1信号通路加重肾小管间质纤维化，提示需谨慎评估这一潜在不良效应。TS-143（BGE117）是BioAge Labs与大正制药开发的竞争性泛HIF-PHI，Ⅰ期研究显示其可在健康志愿者和CKD患者中有效提高Hb和EPO，但CKD患者药代参数明显改变；该药为多种转运体底物，肾脏OAT3介导摄取是主要清除途径。其用于老年贫血的Ⅱ期a试验已撤回。FG-2216（YM-311）由FibroGen开发，针对CKD贫血，Ⅱ期研究已于2007年完成但未公布结果；后续研究提示其可能具有经皮冠状动脉介入（PCI）相关的促血管生成作用，但开发似乎已终止。JNJ-42041935和JNJ-42905343是强生开发的HIF-PHI，临床前研究显示其具有造血和铁调控作用，可纠正大鼠功能性缺铁和贫血，但未进入临床试验。TGRX-154由深圳泰格瑞制药开发，目前无公开数据。
Other indications
HIF-PHIs还曾被研究用于炎症性肠病和肿瘤治疗，但CG-598、AKB-4924（GB004）和AKB-6899因临床疗效不足或未能推进至临床开发而已终止。
Discussion
如上所述，已有6种HIF-PHIs在不同地区获批用于CKD相关贫血。关于已获批HIF-PHIs与ESA的疗效比较，在NDD-CKD患者中，HIF-PHIs相较ESA可使Hb获得幅度较小但统计学显著的提升（+0.10 g/dL），且在年轻患者中疗效更佳。值得注意的是，roxadustat和daprodustat在DD-CKD人群中的Hb反应优于vadadustat。不过，不同试验间Hb反应差异可能与各随机对照试验（RCT）采用的剂量滴定策略不同有关，例如起始剂量、加量频率及目标Hb范围等。除Hb升高外，HIF-PHIs还可改善铁代谢并调节脂质谱，降低hepcidin和静脉铁剂需求，但其心血管获益仍有限。在现有药物中，roxadustat的节铁效应最为明显。不过，由于目前缺乏所有HIF-PHIs的直接头对头RCT，这些结论仍需进一步验证。
HIF-PHIs的安全性较为复杂，关键不良事件包括心血管并发症、高钾血症、视网膜病变及肿瘤发生风险。近期大规模Meta分析和系统综述显示，包括roxadustat、daprodustat和vadadustat在内的HIF-PHIs，其心血管安全性总体上与ESA相当，在MACE和全因死亡率方面未见显著差异；但vadadustat在NDD-CKD中呈现MACE风险升高趋势。血栓风险的证据较为复杂：部分分析认为其总体与ESA相近，但RCT和Meta分析也提示长期应用可能较ESA增加该风险。另有简要综述指出，HIF-PHI治疗较安慰剂更易发生高血压，但较ESA则可能更低。HIF-PHIs还可能影响钾稳态，不同研究和不同药物之间发生率不一。鉴于HIF-PHIs可上调VEGF表达，且HIF在肿瘤细胞代谢中具有重要作用，人们对其视网膜病变和肿瘤发生风险表示担忧；但大型临床试验尚未形成一致的肿瘤安全性信号，部分研究甚至显示roxadustat的视网膜病变发生率低于ESA。另一个重要安全问题是在非透析CKD患者中观察到的急性肾损伤（AKI）风险升高。与此同时，HIF-PHIs也具有有利的类效应，如改善铁代谢并减少静脉铁剂使用。尽管总体安全性轮廓与ESA相近，不同地区监管批准差异仍反映出对长期风险的持续不确定性，强调了上市后监测的必要性。
临床定位、监管格局与未满足需求
HIF-PHIs的开发旨在克服传统ESA的若干局限。正如前文所述，HIF-PHIs较ESA更便捷，可在生理范围内促进EPO生成，同时增强铁动员和利用。然而，其疗效和安全性数据向临床实践的转化在不同地区呈现显著异质性。尽管全球已有6种药物获批，但实际应用受到对获益-风险平衡不同解读的影响。2026年KDIGO CKD贫血临床实践指南对其临床定位产生重要影响：该指南由于安全性顾虑仍优先推荐ESA作为初始治疗，而将HIF-PHIs主要用于功能性缺铁、炎症驱动性贫血或需要居家治疗的患者。不同监管地区的谨慎态度亦十分明显：在部分亚太地区，HIF-PHIs可用于NDD和DD两类CKD患者；而在美国等市场，批准通常更为严格，多限于DD患者，如daprodustat和vadadustat所示。这些差异反映出对该药物长期安全性的持续不确定性。制药企业的商业决策也体现了这种模糊性：尽管daprodustat获得FDA批准，GlaxoSmithKline仍未在美国商业化；Bayer亦终止了molidustat的Ⅲ期开发。即使在市场准入更宽的地区，专业学会仍持谨慎态度，例如亚洲太平洋肾脏病学会将HIF-PHIs主要定位为ESA的替代选项而非替代品，并强调需密切监测高血压、高钾血症、视网膜病变和恶性肿瘤等潜在并发症。
临床开发中的新兴HIF-PHIs
肾性贫血治疗格局日益受到HIF-PHIs影响，其中AND017的临床开发进展较为领先。AND017在肾性贫血Ⅱ期研究中表现出疗效，并已扩展至癌症相关贫血及其他适应证，且不良事件较轻。中国候选药物HEC53856与HIF-117处于Ⅱ期阶段，而DDO-3055和DS-1093的数据仍较有限。MK-8617兼具潜在治疗价值（如失血性休克复苏和抗炎作用），但伴随肾纤维化风险。TS-143虽已撤回开发，但为肾脏剂量优化提供了经验。FG-2216、JNJ-42041935/42905343等候选药物已终止开发，提示转化过程面临诸多挑战。总体上，AND017因适应证更广而在管线中处于领先地位，但其长期成功仍取决于持续的临床验证以及对纤维化和心血管事件等安全问题的有效控制。
总之，HIF-PHIs是肾性贫血管理的有效替代方案。其口服给药及无需冷链储存的优势，使其在特定临床场景下优于ESA。此外，HIF-PHIs通过增强肠道铁吸收和动员体内铁储备，对功能性缺铁或ESA反应不佳患者显示出疗效。然而，目前尚无专门针对ESA低反应患者开展的HIF-PHIs疗效与安全性研究。尽管其具有治疗前景，但其安全性总体上与ESA相近，且在某些方面（如血栓风险）可能并不更优，因此需谨慎解读。鉴于ESA本身已有明确安全性问题，这也凸显了CKD贫血管理优化的持续挑战。基于当前证据，2026年KDIGO贫血指南仍将ESA列为优先初始治疗。因此，HIF-PHIs的临床角色需在潜在获益与新出现的安全信号之间谨慎权衡，其应用应个体化，并辅以严格监测及长期高质量数据支持，以进一步明确其最佳临床定位。
