《Cell Biochemistry and Function》：Subacute Exposure to Aldrin, Endosulfan and Lindane Differentially Alters Metabolic and Inflammatory Gene Expression in White and Brown Adipose Tissue of Male Rats
编辑推荐：
持久性有机污染物（POPs）如有机氯农药（organochlorine pesticides, OCPs）已被认为与肥胖和代谢功能障碍有关。由于OCPs在脂肪组织中生物累积，它们可能作为致肥因子发挥作用，但关于艾氏剂、硫丹和林丹的体内证据有限。该研究调查了亚急
持久性有机污染物（POPs）如有机氯农药（organochlorine pesticides, OCPs）已被认为与肥胖和代谢功能障碍有关。由于OCPs在脂肪组织中生物累积，它们可能作为致肥因子发挥作用，但关于艾氏剂、硫丹和林丹的体内证据有限。该研究调查了亚急性暴露于艾氏剂、硫丹和林丹是否在雄性大鼠中引发致肥效应，通过检测体重增加、血清生化指标以及白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）中的代谢和炎症基因表达。将32只成年雄性Sprague-Dawley大鼠随机分配接受玉米油（对照）或口服艾氏剂、硫丹或林丹（1 mg/kg，每隔一天，持续28天）。每周记录体重。测定血清肝酶和血脂谱。在WAT和BAT中，研究人员定量了产热和脂肪生成标志物（Pparg, Ucp1, Ucp3, Fndc5）以及促炎和抗炎细胞因子（Il-1b, Tnf-α, Il-10, Il-4）的mRNA表达。林丹从第一周起引起显著的体重增加（p<0.0001），而艾氏剂和硫丹仅在第四周增加体重（p<0.05）。硫丹处理的大鼠总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇降低（p<0.05），而低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯无变化。在WAT中，Pparg, Ucp1和Fndc5转录本无变化，而硫丹组Ucp3趋于降低（p=0.056）。在BAT中，硫丹增加Ucp1并降低Fndc5水平（p<0.05），Pparg或Ucp3无变化。硫丹抑制了WAT和BAT中的Il-1b, Tnf-α和Il-10转录本（p<0.05），所有农药均降低BAT中Il-4的表达（p<0.05）。总体而言，短期暴露于艾氏剂、硫丹或林丹以化合物特异性方式干扰代谢和炎症通路，林丹导致早期体重增加，而硫丹对脂质代谢和脂肪基因表达产生复杂效应。研究人员认为，即使是短期暴露于OCPs也可能影响雄性大鼠的代谢调节，每种化学物质发挥独特作用。
肥胖是威胁全球健康的主要问题，也是心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症等非传染性疾病的重要风险因素。除过度肥胖外，肥胖常伴随全身脂质稳态紊乱，加剧心血管代谢风险。虽然能量摄入与消耗失衡及遗传因素是肥胖的主要驱动因素，但越来越多的证据表明环境因素，特别是被称为致肥因子（obesogens）的内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs），在肥胖发生发展中起关键作用。有机氯农药（organochlorine pesticides, OCPs）作为持久性有机污染物（persistent organic pollutants, POPs），具有高亲脂性、环境持久性及在脂肪组织中生物累积的特性。OCPs可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ）等机制促进脂肪生成和脂质累积，同时可能干扰脂肪组织中的炎症信号网络。然而，关于艾氏剂（aldrin）、硫丹（endosulfan）和林丹（lindane）这三种常见OCPs是否具有致肥效应的体内证据仍有限且不统一。因此，研究人员开展本研究，旨在探讨亚急性暴露于这三种OCPs对雄性大鼠体重调节、血清生化指标（包括血脂谱）以及白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）中代谢基因（Ucp1, Ucp3, Fndc5, Pparg）和促炎/抗炎细胞因子基因（Il-1b, Tnf-α, Il-10, Il-4）表达的影响。该研究发表在《Cell Biochemistry and Function》。
研究人员使用的主要关键技术方法包括：采用32只成年雄性Sprague-Dawley大鼠（8周龄，来源为Yeditepe大学医学院实验研究中心），随机分为对照组、艾氏剂组、硫丹组和林丹组，每组8只；通过口服灌胃给予相应化合物（1 mg/kg，每隔一天，共28天）进行亚急性暴露；每周记录体重；通过心脏穿刺采血进行血清生化分析，检测肝酶（ALT、AST、ALP）和血脂谱（总胆固醇、甘油三酯、HDL-c、LDL-c、VLDL-c）；从WAT和BAT中提取总RNA，使用qRT-PCR定量检测目的基因（Pparg, Ucp1, Ucp3, Fndc5, Il-1b, Tnf-α, Il-10, Il-4）的mRNA表达，以β-actin作为内参，采用2
-ΔΔCt方法计算相对表达量；数据采用GraphPad Prism 10进行统计分析，正态分布数据使用单因素或双因素方差分析（ANOVA）后Tukey多重比较检验，非正态分布数据使用Kruskal-Wallis检验后Dunn多重比较检验，p<0.05视为显著。
研究结果如下：
1. 体重变化：通过每周记录体重并分析组内变化发现，林丹处理组从暴露第一周起即出现显著体重增加（p<0.01，第一周与第二至四周比较），而艾氏剂和硫丹组仅在第四周体重显著高于第一周（p<0.01），但各时间点各组间体重无统计学差异。这表明林丹具有更快的致肥效应，而艾氏剂和硫丹的效应延迟。
2. 血清生化指标：血清肝酶活性在各组间无显著差异，说明OCPs未引起明显肝毒性。硫丹暴露组总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）显著低于对照组（p<0.05），但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-c）和甘油三酯水平无显著变化。这提示硫丹可能通过干扰脂质代谢或诱导适应性反应降低血清胆固醇水平，与预期的高脂血症模式不同。
3. 代谢基因表达：在WAT中，各OCP处理组Pparg、Ucp1、Fndc5的mRNA表达无显著变化，仅硫丹组Ucp3表达趋于降低（p=0.056）。在BAT中，硫丹显著上调Ucp1表达（p<0.01）并下调Fndc5表达（p<0.05），而Pparg和Ucp3无变化。这表明硫丹可能通过激活BAT产热机制（Ucp1上调）同时抑制BAT与WAT间的信号（Fndc5下调）来影响能量平衡，但未诱导WAT出现棕化表型。
4. 炎症细胞因子表达：在WAT中，硫丹显著降低Tnf-α和Il-10的mRNA表达（p<0.01），艾氏剂显著降低Il-10并升高Il-4（p<0.05）；在BAT中，硫丹显著降低Il-1b（p<0.01）、Tnf-α（p<0.01）、Il-10（p<0.05）和Il-4（p<0.05），所有三种OCPs均显著降低BAT中Il-4表达。这表明硫丹展现出广泛的免疫抑制效应，同时降低促炎和抗炎细胞因子，可能反映直接的免疫毒性或适应性反应；艾氏剂则呈现更局限的免疫调节作用。
在讨论部分，研究人员指出，林丹诱导的早期体重增加可能与其快速达到有效浓度或干扰雌激素通路及食欲/产热调节有关；硫丹降低血清胆固醇和HDL-c的结果与预期致肥表型不符，可能源于代偿性代谢调整或细胞应激反应。BAT中Ucp1上调与Fndc5下调的协同效应提示硫丹可能通过线粒体应激或肠道菌群介导的机制破坏脂肪组织稳态。炎症基因表达的广泛抑制暗示OCPs对脂肪驻留免疫细胞的直接毒性作用，而非典型的肥胖相关炎症。研究结论部分翻译如下：总之，研究人员的发现表明，即使是短期暴露于不同的OCPs，也会以化合物特异性方式干扰代谢和炎症通路，林丹促进早期体重增加，而硫丹对脂质代谢和脂肪基因表达产生复杂效应。鉴于这些化学物质在环境中的持久性及其在脂肪组织中的累积潜力，该结果强调了持续监测OCPs暴露的必要性，以及开展包含慢性、低剂量和混合暴露、纳入两性、监测能量平衡并整合转录组学、蛋白质组学和功能终点的机制研究，以更好地定义其致肥潜力。
