《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》：Efficacy and safety of zalfermin co-administered with semaglutide in participants with fibrosis and cirrhosis due to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a phase 2, dose-ranging, double-blind, randomised controlled trial
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背景 这项2期研究评估了每周一次的扎尔弗明（zalfermin）和司美格鲁肽（semaglutide）在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和临床显著纤维化患者（包括代偿期肝硬化（F4c））中的疗效和安全性。方法 这项概念验证、2期、剂量探索、双盲、随机对照
背景 这项2期研究评估了每周一次的扎尔弗明（zalfermin）和司美格鲁肽（semaglutide）在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和临床显著纤维化患者（包括代偿期肝硬化（F4c））中的疗效和安全性。方法 这项概念验证、2期、剂量探索、双盲、随机对照试验在澳大利亚、比利时、保加利亚、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、希腊、印度、意大利、日本、马来西亚、波兰、葡萄牙、俄罗斯、新加坡、韩国、西班牙、台湾、土耳其和美国的187个临床试验中心进行。符合条件的参与者年龄为18岁或以上，经肝活检（基线或180天内历史活检）组织学证实为脂肪性肝炎。符合条件的参与者有临床显著纤维化（F2–F4c期），无失代偿。符合条件的参与者被随机分配接受皮下注射扎尔弗明7·5 mg加皮下注射司美格鲁肽2·4 mg、扎尔弗明15 mg加司美格鲁肽2·4 mg、扎尔弗明30 mg加司美格鲁肽2·4 mg、扎尔弗明30 mg、司美格鲁肽2·4 mg、卡格利林肽（cagrilintide）2·4 mg加司美格鲁肽2·4 mg，或仅安慰剂，每周一次，共52周。主要终点是第52周时NASH CRN纤维化评分至少改善1级且代谢功能障碍相关脂肪性肝炎无恶化。在完整分析集（所有随机分配的参与者）中评估疗效，安全性分析在随机分配并至少接受一剂试验产品或安慰剂的所有参与者中进行。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT05016882，并已完成。结果 在2021年8月31日至2025年3月14日期间，筛选了2420人。178人在随机分配前退出，1544人不合格。698名参与者被纳入并随机分配到扎尔弗明7·5 mg加司美格鲁肽2·4 mg组（n=99）、扎尔弗明15 mg加司美格鲁肽2·4 mg组（n=100）、扎尔弗明30 mg加司美格鲁肽2·4 mg组（n=99）、扎尔弗明30 mg组（n=101）、司美格鲁肽2·4 mg组（n=100）、卡格利林肽2·4 mg加司美格鲁肽2·4 mg组（n=99）或安慰剂组（n=100）。698名参与者中441名（63%）为女性，257名（37%）为男性。698名参与者中484名（69%）为白人，172名（25%）为亚洲人。第52周时，扎尔弗明30 mg加司美格鲁肽2·4 mg组中肝纤维化改善且代谢功能障碍相关脂肪性肝炎无恶化的参与者比例与安慰剂组相比无显著差异（联合组99名参与者中的24名[24%] vs 安慰剂组100名参与者中的16名[16%]；估计应答者比例差异[EDP] 7.98，95% CI ?3.82至19.79；p=0.19）。司美格鲁肽2·4 mg组中达到该终点的参与者比例名义上显著高于安慰剂组（司美格鲁肽组100名参与者中的30名[30%]；EDP 14.05，95% CI 1.88至26.23；p=0.024），但扎尔弗明30 mg组与安慰剂组相比无显著差异（扎尔弗明组101名参与者中的22名[22%]；4.99，–6.51至16.49；p=0.39）。同样，扎尔弗明较低剂量联合司美格鲁肽2·4 mg的两个组以及探索性卡格利林肽2·4 mg联合司美格鲁肽2·4 mg组中达到该终点的参与者比例与安慰剂组无实质性差异。不良事件大多为非严重且轻度至中度。最常见的不良事件为胃肠道事件，在扎尔弗明30 mg加司美格鲁肽2·4 mg组99名参与者中的79名（80%）、扎尔弗明30 mg组101名参与者中的61名（60%）、司美格鲁肽2·4 mg组100名参与者中的73名（73%）和安慰剂组100名参与者中的51名（51%）中报告。严重不良事件在扎尔弗明30 mg加司美格鲁肽2·4 mg组7名（7%）参与者、扎尔弗明30 mg组13名（13%）参与者、司美格鲁肽2·4 mg组10名（10%）参与者和安慰剂组5名（5%）参与者中报告。试验中报告了5例死亡，其中1例被评估为可能与研究药物相关（心力衰竭，扎尔弗明30 mg组）。解释 在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和临床显著纤维化的参与者中，与安慰剂相比，扎尔弗明30 mg加司美格鲁肽2·4 mg的组合在第52周时并未显著增加肝纤维化改善且代谢功能障碍相关脂肪性肝炎无恶化的参与者比例。然而，与安慰剂相比，司美格鲁肽2·4 mg观察到名义上显著的治疗效果。司美格鲁肽可考虑作为F4c人群潜在的疾病修饰疗法进行进一步临床评估。资助 诺和诺德（Novo Nordisk）。
**论文解读：扎尔弗明联合司美格鲁肽治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎伴纤维化和肝硬化患者的2期临床试验**
**研究背景与问题**
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种进行性疾病，以脂肪变性、肝细胞损伤和炎症为特征。临床显著纤维化（F2期及以上）使患者面临肝硬化和肝细胞癌风险，并显著增加肝脏相关和全因死亡率。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽（semaglutide）和甲状腺激素受体β激动剂（THRβ agonist）resmetirom已获美国FDA加速批准用于F2–F3期MASH，但仍有大量患者（包括晚期纤维化）存在未满足的治疗需求。由于MASH病理生理学复杂，不同作用机制的联合疗法可能比单药更有效。成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物扎尔弗明（zalfermin）是一种新型FGF21受体激动剂，在临床前模型中与司美格鲁肽联用显示出协同抗纤维化作用。然而，此前尚无随机对照试验直接评估FGF21类似物联合GLP-1RA在MASH伴中重度纤维化（包括代偿期肝硬化F4c）患者中的疗效。本研究旨在评估扎尔弗明联合司美格鲁肽在MASH伴F2–F4c纤维化患者中的疗效和安全性。
**主要技术方法**
这是一项概念验证、2期、剂量探索、双盲、随机对照试验，在22个国家的187个临床试验中心进行。样本队列包括来自澳大利亚、比利时、保加利亚、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、希腊、印度、意大利、日本、马来西亚、波兰、葡萄牙、俄罗斯、新加坡、韩国、西班牙、台湾、土耳其和美国的参与者。符合条件的参与者年龄≥18岁，经肝活检（基线或180天内历史活检）组织学证实MASH，且存在F2–F4c期纤维化（无失代偿）。698名参与者被随机分配至7个治疗组：扎尔弗明7.5 mg+司美格鲁肽2.4 mg（n=99）、扎尔弗明15 mg+司美格鲁肽2.4 mg（n=100）、扎尔弗明30 mg+司美格鲁肽2.4 mg（n=99）、扎尔弗明30 mg（n=101）、司美格鲁肽2.4 mg（n=100）、卡格利林肽（cagrilintide）2.4 mg+司美格鲁肽2.4 mg（探索性组，n=99）或安慰剂（n=100）。主要终点为第52周时NASH CRN纤维化评分改善至少1级且MASH无恶化。关键统计方法包括使用Cochran–Mantel–Haenszel检验（按基线纤维化分期分层）和基于参考的插补处理缺失数据。
**研究结果**
**1. 主要终点：肝纤维化改善且MASH无恶化**
在第52周，扎尔弗明30 mg+司美格鲁肽2.4 mg组中24%（99例中的24例）达到主要终点，安慰剂组为16%（100例中的16例），估计应答者比例差异（EDP）为7.98（95% CI ?3.82至19.79，p=0.19），未达到预设的显著性阈值（单侧2.5%），因此未能提供确认性证据。司美格鲁肽2.4 mg组中30%（100例中的30例）达到终点，EDP为14.05（95% CI 1.88至26.23，p=0.024），名义上显著，但因统计层级中断，不能视为确认性结论。扎尔弗明30 mg组中22%（101例中的22例）达到终点，EDP为4.99（95% CI ?6.51至16.49，p=0.39），无显著差异。其他联合治疗组（包括卡格利林肽+司美格鲁肽）与安慰剂相比亦无实质性差异。
**2. 亚组分析：F2–F3期和F4c期**
在F2–F3期亚组（397例）中，各治疗组与安慰剂相比均未达到统计学显著差异。在F4c期亚组（301例）中，扎尔弗明30 mg+司美格鲁肽2.4 mg组改善率为27%（42例中的11例）vs 安慰剂15%（44例中的7例），EDP 12.27（95% CI ?5.99至30.52，p=0.19）；司美格鲁肽2.4 mg组改善率为33%（42例中的14例），EDP 17.75（95% CI ?0.97至36.48，p=0.063），均未达到显著性。
**3. 确认性次要终点：MASH消退且肝纤维化无恶化**
在第52周，扎尔弗明30 mg+司美格鲁肽2.4 mg组中55%（99例中的54例）达到MASH消退且纤维化无恶化，安慰剂组为28%（100例中的28例），EDP 26.66（95% CI 12.64至40.69，p=0.0002）。司美格鲁肽2.4 mg组中54%（100例中的54例）达到，EDP 25.55（95% CI 11.60至39.50，p=0.0003）；扎尔弗明30 mg组中54%（101例中的54例）达到，EDP 24.96（95% CI 11.09至38.84，p=0.0004）。所有治疗组均显示名义上显著优于安慰剂。在F4c期亚组中，司美格鲁肽2.4 mg组MASH消退率为53%（42例中的22例）vs 安慰剂25%（44例中的11例），EDP 28.46（95% CI 7.42至49.50，p=0.0080），具有名义显著性。
**4. 非侵入性标志物（NITs）**
所有治疗组在丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肝脏硬度（VCTE LSM）、受控衰减参数（CAP）、增强肝纤维化（ELF）评分、FIB-4指数、释放的N端前肽C3（PRO-C3）等指标上均观察到名义上显著且临床意义的改善。体重、甘油三酯和脂联素也有改善，但扎尔弗明30 mg组体重变化不显著（平均相对变化?3.11% vs 安慰剂?1.15%）。
**5. 安全性**
不良事件大多为非严重且轻度至中度。最常见为胃肠道事件，扎尔弗明30 mg+司美格鲁肽2.4 mg组发生率80%（99例中的79例），安慰剂组51%（100例中的51例）。联合组中恶心和呕吐呈叠加效应。治疗相关不良事件在联合组中更常见（83% vs 安慰剂47%）。严重不良事件：联合组7%（7例）、扎尔弗明30 mg组13%（13例）、司美格鲁肽2.4 mg组10%（10例）、安慰剂组5%（5例）。5例死亡，其中1例（扎尔弗明30 mg组心力衰竭）被认为可能与研究药物相关。
**讨论与结论**
本研究是首个评估FGF21类似物联合GLP-1RA在MASH伴中重度纤维化（包括F4c）患者中的随机对照试验。尽管所有治疗组的主要终点应答率数值上高于安慰剂，但未达到统计学显著性，仅司美格鲁肽2.4 mg显示出名义显著性。相反，对于MASH消退且纤维化无恶化的次要终点，所有治疗组均显示名义显著性。联合治疗未观察到叠加或协同效应，挑战了临床前模型中关于双药协同的假设。研究者指出，非侵入性标志物可能比组织学终点更敏感，且52周疗程可能不足以完全显现抗纤维化效果。在F4c亚组中，司美格鲁肽2.4 mg显示出对MASH消退和纤维化无恶化的名义显著治疗效果，提示其可能作为潜在疾病修饰疗法进一步评估。研究结论为：在这项2期试验中，扎尔弗明联合司美格鲁肽未显示出明确的叠加效应；然而，司美格鲁肽在晚期纤维化患者中显示出对肝纤维化改善且MASH无恶化的名义显著治疗效果。
