用于急性COVID-19以预防长新冠的Nirmatrelvir（挪威PANORAMIC研究）：一项双盲、随机、安慰剂对照试验

《The Lancet Infectious Diseases》：Nirmatrelvir for acute COVID-19 to prevent long COVID (PANORAMIC Norway): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial

　　背景：急性COVID-19感染后，长期症状十分常见，尤其是疲劳、认知问题以及呼吸困难。多项队列研究认为，对急性COVID-19进行抗病毒治疗可能有助于预防后COVID-19综合征（即长新冠）的发生，但这类抗病毒药物的有效性仍需通过前瞻性研究来验证。本研究旨在探讨使用尼马特雷韦尔-利托那韦治疗急性SARS-CoV-2感染是否能够降低长新冠的风险。

方法：这项双盲、随机、安慰剂对照试验的参与者来自挪威三个地区的市级医疗服务机构（卑尔根、奥斯陆和奥勒松）。符合纳入标准的是18至65岁的非住院成年人，其SARS-CoV-2感染已通过PCR或侧流检测确认，且症状持续时间不超过5天。排除标准包括妊娠或哺乳期、慢性肾功能障碍或慢性肝功能障碍，以及那些因住院或死亡风险较高而被研究者认为需要接受尼马特雷韦尔-利托那韦治疗的病例。参与者按照1:1的比例被分配到两组，一组每天两次口服300毫克尼马特雷韦尔和100毫克利托那韦，另一组则服用安慰剂，治疗持续5天。随机分组过程未进行分层或区组调整，且参与者、临床医生以及研究团队均不知晓具体分组情况。主要结局指标为长新冠，定义为随访3个月时患者自报的疲劳、呼吸困难及/或认知症状。安全性作为次要结局指标进行评估，包括不良事件、住院情况以及死亡人数。主要结局指标和安全性的分析均基于意向性治疗人群。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册（编号NCT05852873），目前不再接受新参与者。

结果：2023年5月12日至2025年6月11日期间，我们共招募了144名参与者，其中66人接受尼马特雷韦尔-利托那韦治疗，78人接受安慰剂治疗。原计划招募2000名参与者，但由于招募人数不足，试验由指导委员会提前终止。在完成随访的143名参与者中，与安慰剂组相比，尼马特雷韦尔-利托那韦组3个月时出现长新冠的风险显著降低——前者有17人（66人中的26%）出现相关症状，而后者有33人（77人中的43%）；在对安慰剂组中一个缺失值进行数据补全后，相对风险为0.60（95%置信区间为0.37–0.98，p=0.039）。在尼马特雷韦尔-利托那韦组中，有5名患者因不良事件而停止治疗。该组最常见的不良事件是味觉或嗅觉改变（66人中有57人，占比86%），其次是恶心或呕吐（分别为29%和10%）。相反，安慰剂组中出现心悸的症状比例更高，为13%（78人中10人），而尼马特雷韦尔-利托那韦组仅为3%（66人中2人）。没有严重的不良事件报告。

解读：对于急性COVID-19患者而言，使用尼马特雷韦尔-利托那韦治疗可显著降低3个月时出现长新冠的风险。不过由于样本量较小，尚无法得出明确结论，因此有必要开展进一步的临床试验。

资金支持：该研究得到了挪威国家卫生当局的KlinBeForsk项目、西挪威地区卫生局、莫雷奥罗马斯达尔医院信托基金，以及挪威卑尔根市豪克尔兰大学医院和卑尔根大学的流感中心的资助。

引言：SARS-CoV-2感染后，持续性症状十分常见，尤其是疲劳、呼吸困难以及认知功能异常。这种状况被称为后COVID-19综合征或长新冠，不仅见于住院患者，那些病情较轻至中等的患者在社区接受治疗后也可能出现此类症状。认知问题、痴呆症以及精神症状的风险可能持续至少2年。磁共振成像研究显示，这类患者的脑组织体积和皮质厚度会有所下降。自2019年以来，全球报告的COVID-19病例已超过7.9亿例，长新冠给社会带来的负担极为沉重，预计每年造成的经济成本高达1万亿美元。有研究显示，每日两次口服300毫克尼马特雷韦尔片剂加100毫克利托那韦，连续治疗5天，可减少28天内的COVID-19相关住院率和死亡率。然而，两项随机对照试验并未证明该组合药物对那些症状已持续至少3个月的长新冠患者有效。尽管对已经确诊的长新冠患者进行抗病毒治疗似乎无效，但用抗病毒药物治疗急性COVID-19或许能够预防长新冠的发生。虽然对历史数据的分析结果并不一致，但大多数研究都表明，尼马特雷韦尔-利托那韦在急性COVID-19阶段对预防长新冠具有保护作用。

研究背景：在本研究之前，自COVID-19疫情爆发以来，许多幸存者出现了后COVID-19综合征，即长新冠，这类症状会持续数月甚至数年，导致生活质量大幅下降，常见症状包括呼吸困难、疲劳以及认知功能受损。虽然口服尼马特雷韦尔-利托那韦治疗可降低急性COVID-19的严重程度和死亡率，但目前尚未找到能够治愈长新冠的方法。我们通过PubMed和ClinicalTrials.gov数据库，使用MeSH检索词“long COVID”或“Post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection”或“Post-Acute COVID-19 Syndrome”或“Post-infectious COVID-19 syndrome”搭配“antiviral”或“nirmatrelvir”或“ritonavir”或“molnupiravir”，检索了从疫情开始至2026年2月6日之间所有关于抗病毒治疗预防长新冠的随机对照试验，最终找到了13项可能相关的研究，其中8项已完成，4项已公布研究结果。两项针对已出现长新冠患者的尼马特雷韦尔-利托那韦治疗随机对照试验并未显示出该药物的有效性。英国的PANORAMIC试验发现，用莫努匹拉韦治疗急性COVID-19虽能在3个月时对严重症状及持续性症状起到一定的保护作用，但所需治疗人数较多（分别为63人和43人）。尽管一些回顾性研究表明，急性COVID-19期间使用尼马特雷韦尔-利托那韦治疗可能有助于预防长新冠，但目前尚无安慰剂对照的随机对照试验来验证这一观点。

本研究的价值：我们开展了一项双盲、个体随机、安慰剂对照的试验，对标准5天疗程的尼马特雷韦尔-利托那韦与安慰剂进行治疗效果进行了比较，旨在探究治疗急性SARS-CoV-2感染是否能够预防长新冠。我们招募了症状较为轻微的急性COVID-19成年患者，且这些患者没有需要住院治疗或常规使用尼马特雷韦尔-利托那韦治疗的基础疾病。通过收集患者自报的常见长新冠症状数据，我们对参与者进行了随访。主要结局指标为3个月时出现呼吸困难、疲劳、记忆或注意力问题的参与者比例。研究结果显示，与接受安慰剂治疗的群体相比，接受尼马特雷韦尔-利托那韦治疗的群体3个月时出现症状的风险显著更低——前者有33人（77人中的43%）出现相关症状，而后者仅为17人（66人中的26%）；相对风险为0.60，95%置信区间为0.37–0.98。据我们所知，这是首项表明尼马特雷韦尔-利托那韦治疗急性COVID-19可能有助于预防持续性症状的安慰剂对照随机试验。

现有证据的启示：这项前瞻性试验与之前的回顾性研究结果一致，均表明对急性COVID-19使用尼马特雷韦尔-利托那韦治疗可减轻后续出现的长新冠症状。这一发现可能支持急性COVID-19与长期持续存在的长新冠症状之间存在因果关系。鉴于我们的样本量有限，有必要开展更大规模的临床试验来进一步证实这些关联。

我们的假设是，对非住院的急性SARS-CoV-2感染者使用尼马特雷韦尔-利托那韦治疗可降低其患长新冠的风险，我们在挪威开展的一项安慰剂对照随机试验也对这一假设进行了验证。

研究设计：挪威的PANORAMIC试验是一项由研究人员发起的双盲、安慰剂对照、随机试验，旨在探究与安慰剂相比，使用尼马特雷韦尔-利托那韦治疗急性COVID-19是否能降低3个月时出现持续性症状的风险。主要研究地点位于挪威的卑尔根市市级医疗服务机构。为提高招募效率，还设立了另外两个以医院为基地的招募点，这些地点也从社区中招募参与者。

结果：2023年5月12日至2025年6月11日期间，我们共招募了144名参与者，其中66人接受尼马特雷韦尔-利托那韦治疗，78人接受安慰剂治疗（见图1）。144名参与者中有95人（66%）在症状出现后的3天内完成了随机分组。表1显示了这些参与者的基线特征：女性参与者数量多于男性，分别为94人（65%）和50人（35%）。在合并症、同时使用的药物以及COVID-19症状方面，尼马特雷韦尔-利托那韦组与安慰剂组的分布情况相似。

讨论：据我们所知，这是首项旨在验证使用标准疗程的尼马特雷韦尔-利托那韦治疗急性COVID-19是否能够降低3个月时长新冠症状风险的安慰剂对照随机试验。研究结果显示，与安慰剂组相比，尼马特雷韦尔-利托那韦组3个月时的长新冠症状相对减少了40%（95%置信区间为2–63）。这一发现可能支持急性COVID-19与长期持续存在的长新冠症状之间存在因果关系。

利益声明：RJC是国际呼吸道病毒学会的主任/理事，同时也是挪威该协会的副主席，此外还是欧洲药品管理局传染病疫苗与疗法科学咨询小组的成员。其他所有作者均声明没有竞争性利益。

致谢：该研究得到了挪威国家卫生当局的KlinBeForsk项目（资助编号2022207）、西挪威地区卫生局（资助编号F-12621）、莫雷奥罗马斯达尔医院信托基金（资助编号2024/2058），以及挪威卑尔根市豪克尔兰大学医院和卑尔根大学的流感中心的资金支持。我们还要感谢数据安全与监测委员会、Bj?rn Tore Gjertsen和Knut Engedal的辛勤工作。参与研究的还有Oddvar Oppegaard、Bj?rn Blomberg、Rebecca Jane Cox、Arild Iversen、Nikolai Norevik Myklebust、Marte Glambek、Camilla T?ndel、Tuva B?rresdatter Dahl、Tori Friis、Elise Mj?s、Marianne Emblem Lehmann、Axel Sandvig、Vibeke Devold、Maja Wilhelmsen、Marius Tr?seid、Rolv Terje Lie、P?l Aukrust和Nina Langeland，他们均来自挪威卑尔根大学的临床科学系。