单剂量卡巴米喹-吡咯萘啶联合疗法治疗急性无并发症恶性疟原虫疟疾的成人及青少年中的安全性、药代动力学和抗疟疗效（CAPTURE 1）：一项前瞻性、多中心、开放标签、2a期研究

《The Lancet Infectious Diseases》：Safety, pharmacokinetics, and antimalarial efficacy of single-dose cabamiquine–pyronaridine combination therapy for the treatment of adults and adolescents with acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria (CAPTURE 1): a prospective, multicentre, open-label, phase 2a study

　　

摘要
背景
为了应对青蒿素（artemisinin）类药物出现耐药性的威胁，需要新型抗疟联合疗法。本研究评估了单次口服卡巴米喹（cabamiquine）–吡咯萘啶（pyronaridine）治疗无并发症恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）疟疾的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

方法
这项由两部分组成、多中心、开放标签、2a期研究（CAPTURE 1）从非洲四个国家的五家医院招募了12–55岁的患者，患者患有急性无并发症恶性疟原虫单一感染，定义为通过显微镜确认的寄生虫血症，A部分寄生虫密度为1000–50?000个无性体/μL，B部分为1000–150?000个无性体/μL；排除标准包括混合疟原虫（Plasmodium）感染、重症疟疾、肝脏异常和既往使用过抗疟药物。在A部分，患者接受单次口服330 mg卡巴米喹游离碱和360 mg吡咯萘啶四磷酸盐。在B部分（队列B0），患者接受660 mg卡巴米喹和720 mg吡咯萘啶，并根据体重进行调整。由于B部分队列B0后卡巴米喹暴露量高于预期、数据监测委员会对2天给药方案的担忧以及研究队列中观察到的疗效较高，原计划的其他队列B1、B2和B3（对照组）未启动。主要结局是安全性和耐受性，通过研究干预相关治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAE）的发生率、严重程度和严重性进行评估，以及治疗后第28天使用PCR校正的充分临床和寄生虫学应答（adequate clinical and parasitological response, ACPR）评估的疗效。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05689047），并已完成。

结果
在2023年3月29日至2024年5月8日期间，共筛查了75例患者，其中38例患者入组（A部分12例，B部分26例）并接受了治疗。38例患者中有25例（65.8%）发生了TEAE，主要为轻度或中度（1级或2级），未报告严重不良事件或死亡。A部分第28天PCR校正的ACPR为91.7%（12例中的11例[95% CI 64.6–98.5]），B部分为92.3%（26例中的24例[95% CI 75.9–97.9]）。

解释
单次给予卡巴米喹-吡咯萘啶在成人及青少年的概念验证试验中显示出良好的安全性和疗效，支持在更大规模试验和儿童中进一步开发该联合疗法。

资助
默克集团（Merck KGaA）、EDCTP2计划和瑞典国际开发合作署（Sida）。

**研究背景与问题**：青蒿素（artemisinin）部分耐药性在恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）中的出现对非洲疟疾控制构成威胁，亟需新型非青蒿素类联合疗法。卡巴米喹（cabamiquine）是一种新型恶性疟原虫延伸因子2（PfeEF2）抑制剂，对疟原虫多个生命周期阶段具有活性，但其单药治疗存在耐药风险，需与长效伙伴药物联合。吡咯萘啶（pyronaridine）是已用于临床的红细胞裂殖体杀灭剂，通过抑制疟原虫消化泡中的血红素结晶形成发挥作用，与青蒿琥酯（artesunate）的复方已获批用于无并发症恶性疟原虫疟疾。两者作用机制互补，半衰期长，可能实现单剂量治疗。此前仅在健康志愿者中评估了卡巴米喹单药，尚未在患者中评估该联合方案。因此，研究人员开展了这项概念验证2a期研究（CAPTURE 1），旨在评估单次口服卡巴米喹-吡咯萘啶联合疗法在成人及青少年急性无并发症恶性疟原虫疟疾中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。**研究结论**：在成人及青少年中，单剂量卡巴米喹-吡咯萘啶显示出良好的安全性和高效性，第28天PCR校正的充分临床和寄生虫学应答（ACPR）率约92%，无再燃事件，新感染均发生在第28天后。**重要意义**：该研究为新型非青蒿素类单剂量联合疗法提供了概念验证，支持进一步在更大规模试验和儿童中开发。论文发表在《The Lancet Infectious Diseases》。

**主要关键技术方法**：本研究为多中心、开放标签、2a期试验，分A部分（安全性和药代动力学导入，半剂量）和B部分（全剂量，仅完成队列B0）。样本来源于乌干达和加蓬的医院。关键方法包括：单次口服给药（卡巴米喹游离碱和吡咯萘啶四磷酸盐，根据体重调整剂量）；血涂片镜检每6小时监测寄生虫密度；PCR基因分型（msp1、msp2、glurp）区分再燃与新感染；非房室药代动力学分析；安全性评估包括治疗期间不良事件（TEAE）及肝酶、心电图等。研究采用药代动力学-药效学模型预测剂量，但实际暴露量高于预期，导致试验提前终止，未启动2天给药和对照组。

**研究结果**：
- **患者分布**：2023年3月至2024年5月，筛查75例，入组38例（A部分12例，B部分26例），均接受并完成指定治疗。
- **人口统计学**：A部分中位年龄20岁，B部分15岁（含8例青少年）；女性居多（A部分92%，B部分58%）；基线寄生虫密度中位数A部分1390/μL，B部分8168/μL。
- **安全性**：TEAE发生率为66%（A部分75%，B部分62%），主要为1-2级，最常见为感染和侵染（26%）、神经系统疾病（21%）、实验室指标升高（16%）和贫血（8%）。一例头晕被认为与治疗相关。无严重不良事件或死亡。血红蛋白在治疗后第3天轻度下降，第29天恢复。碱性磷酸酶轻度升高（5例，1级），无临床意义。无QT间期延长超过500ms。
- **药代动力学**：卡巴米喹吸收迅速，中位达峰时间（tmax）2-2.4h，消除半衰期66-84h；吡咯萘啶tmax 2-5h，半衰期175-229h。B部分卡巴米喹暴露量（Cmax）高于剂量预测，但未出现安全性信号。吡咯萘啶暴露与预测一致。
- **疗效**：第28天PCR校正ACPR A部分91.7%（11/12，95% CI 64.6-98.5），B部分92.3%（24/26，95% CI 75.9-97.9）。第42天B部分PCR校正ACPR为96.1%（25/26，95% CI 81.1-99.3）。所有患者均清除基线寄生虫，中位清除时间A部分4.0天，B部分4.5天。无早期治疗失败、晚期临床失败或晚期寄生虫学失败。第35-42天出现的阳性血涂片经基因分型确认均为新感染。
- **寄生虫与发热清除**：所有患者寄生虫清除，发热患者中位退热时间A部分6.0h，B部分6.2h。
- **配子体**：A部分无配子体；B部分4例基线有配子体，第21天全部清除，第42天有3例检测到配子体。
- **疟疾症状**：所有患者症状在2天内消失并持续至第43天。

**讨论与结论**：本研究表明，卡巴米喹-吡咯萘啶单次口服联合疗法在成人及青少年中耐受性良好，且高效。两药半衰期长，有助于防止再燃和耐药性产生。尽管B部分卡巴米喹暴露量高于预期，但未影响安全性，且疗效一致。由于试验提前终止，未进行2天给药和活性对照组，但单剂量给药显示足够疗效，提示2天给药可能价值有限。局限性包括样本量小、未包含儿童和孕妇、缺乏活性对照。未来需在儿童及其他风险人群中进行剂量优化和疗效确认。**结论翻译**：总之，这项概念验证研究表明单剂量卡巴米喹-吡咯萘啶联合疗法治疗成人及青少年无并发症恶性疟原虫疟疾的潜力。两种化合物均表现出可预测的吸收和消除模式，半衰期长，在所测试剂量下无安全性问题。进一步开发这一新型非青蒿素联合疗法将确认治疗剂量并确定在幼儿和孕妇中的疗效。