《MedComm》：Risk Factors for Cardiovascular Disease: Epidemiology, Screening, Prevention, and Therapeutic Interventions
心血管疾病（CVD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，且在低收入和中等收入国家中负担尤为严重。尽管传统风险因素如高血压（hypertension）、血脂异常（dyslipidemia）、糖尿病（diabetes）和吸烟（smoking）已被充分证实，但新的研究证据表明，炎症（inflammation）、环境暴露（environmental exposure）、心理和社会压力（psychological and social stress）、肠道微生物（gut microbiota）以及遗传易感性（genetic susceptibility）在塑造CVD风险谱中起着关键作用。本综述全面总结了CVD在疾病发展过程中的流行病学、病理生理机制、筛查策略、预防和治疗干预。特别强调了多组学方法（multiomics methods）、人工智能（AI）和数字健康技术（digital health technologies）（包括可穿戴设备（wearable devices）和AI增强心电图（AI-enhanced electrocardiograms））的整合，这些技术正在改变风险预测和个性化预防方法。研究人员还总结了当前的临床前和临床证据，包括正在进行的试验，并讨论了不同社会经济环境中的实施差异。尽管取得了显著进展，但在将新生物标志物和技术转化为可推广且公平的临床应用方面仍存在许多挑战。本综述指出了关键知识空白，并提出了未来迈向精准心血管医学（precision cardiovascular medicine）的方向，旨在将机制见解与实际应用相结合，最终减轻全球CVD负担。
**1 引言**
心血管疾病（CVD）在2023年仍是全球主要死亡原因，死亡人数从1990年的1310万增至1920万。缺血性心脏病和卒中占全球CVD死亡的五分之四，且超过75%的死亡发生在低收入和中等收入国家。约90%的急性心肌梗死（MI）人群归因风险归因于可测量和可改变的风险因素，且70%的CVD病例和死亡归因于可改变风险因素。由于心肌再生能力有限，长期风险因素对心脏损伤具有累积效应，且大多数急性CVD事件是致命的，因此控制风险因素具有重要预防价值。传统风险因素如高血压、高胆固醇、高血糖和吸烟已被广泛认识，其预防效果已显现。然而，即使在传统风险因素得到控制后，仍存在显著残余风险，例如高强度他汀治疗后仍有38%的不良事件，以及抗炎治疗可进一步降低15%的风险。新出现的风险因素如空气污染、社会决定因素和不健康生活方式也起作用，空气污染每增加10 μg/m
3，CVD死亡风险增加8-18%。某些新兴风险因素可能增强CVD易感性的代际遗传，但机制尚不清楚。本文旨在全面综述传统和新兴CVD风险因素，并讨论相关的筛查、预防和治疗干预。
**2 CVD的当前流行病学状态**
全球CVD格局呈现两极分化：高收入国家（HIC）死亡率下降放缓但慢性残疾增加，而低收入和中等收入国家（LMIC）死亡率持续上升且以急性早发事件为主。
**2.1 全球和区域分布**
全球疾病负担已从传染病转向非传染性疾病，CVD居首。HIC通过预防和护理使CVD死亡下降，但中等收入国家因风险因素超过医疗系统适应而面临病例激增，低收入国家面临感染、贫困相关心脏病和CVD风险因素的三重威胁。HIC年龄标准化CVD死亡下降40-60%，但慢性心力衰竭（HF）和心房颤动（AF）负担增加，如美国HF患者超过650万。低收入国家，特别是撒哈拉以南非洲，CVD仍以急性高死亡率形式出现，风湿性心脏病影响超过3900万人，HF发病中位年龄约50岁，2年生存率低于50%。中等收入国家如中国，CVD死亡率自1990年代以来上升，每年超过400万人死于CVD，其中68%与可改变因素相关，如高血压、吸烟和空气污染。中国成人高血压患病率27.5%，但控制率仅15%；糖尿病患病率超12%，超重和肥胖率超34%。城乡和性别差异显著，农村AMI院内死亡率大于15%，男性吸烟率45%远高于女性3%。因此，需要针对地区、性别和生命阶段进行特异性干预。
**2.2 时间趋势**
过去四十年，HIC通过积极控烟、血压和血脂管理使年龄标准化CVD死亡大幅下降，但肥胖和糖尿病抵消了部分获益，疾病谱转向慢性状态，如HF和AF。LMIC年龄标准化CVD死亡率仍远高于HIC，且早发死亡增加。中国、印度和孟加拉国面临类似危机，高血压控制率低，AMI死亡率高。PM2.5暴露导致约10-15%的CVD死亡。LMIC面临急性死亡率高和慢性护理系统准备不足的“双重负担”。从DALY看，HIC下降约30%，但HF相关残疾生命年增加40%；LMIC总DALY持续上升，东南亚和南亚增加55%。全球分为“死亡率下降放缓+慢性残疾上升”与“死亡率持续增加+急性致命事件主导”两类。
**2.3 CVD谱系**
由于社会经济、人口老龄化和护理创新，CVD谱系从急性致命事件（如ST段抬高型MI和出血性卒中）转向慢性非致命事件（如HF、慢性冠脉综合征和AF）。HIC中AMI住院死亡率降至5-7%，但HF患病率超6400万，HF相关DALY增加40%。LMIC中急性事件仍占主导，如中国卒中占CVD死亡的重要部分。分子基础是累积风险因素暴露，如高血压激活RAAS和NADPH氧化酶导致内皮功能障碍，高血糖通过AGE-RAGE通路促进心肌纤维化。东亚卒中负担重，出血性卒中占30%以上，而欧美小于15%。AF在老年人群患病率超15%，增加5倍卒中风险。HF病因地区差异大，HIC中缺血性心肌病为主，而撒哈拉以南非洲和南亚中风湿性心脏病占30-40%，中位发病年龄小于50岁，2年死亡率超50%。中国HF新发病例中高血压占60%，而西方队列中冠心病占70%。HIC需靶向减缓慢性进展，LMIC需积极控制高血压、糖尿病和风湿性心脏病。
**3 风险因素的分类和机制**
CVD风险因素分布不均，最大可改变驱动因素是血压升高。全球超10亿成人高血压，仅20%接受充分治疗。中国队列显示高血压、吸烟、高钠摄入、缺乏运动和肥胖是主要驱动因素。传统和新兴风险因素通过共同通路导致内皮功能障碍、炎症、氧化应激、斑块不稳定和血栓形成。
**3.1 传统风险因素**
近年研究从单一风险因素控制转向整合多通路和多靶点防治。动脉粥样硬化不仅由血压升高引起，还通过血管平滑肌细胞（VSMC）表型转换促进动脉硬化。全基因组分析发现ATP2B1、UMOD、SH2B3等位点参与血压调节。Lp(a)现被确认为独立风险因素，富含甘油三酯的残余脂蛋白（VLDL、IDL）将胰岛素抵抗与炎症联系起来。CANTOS和COLCOT试验证明靶向抗炎治疗减少心血管事件。血糖波动和低血糖增加血管并发症，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂保护心血管。生活方式因素在机制层面被重新审视，吸烟加速内皮凋亡，电子烟并不安全，酒精的J型曲线被否定，特别是ALDH2功能缺失携带者。内脏脂肪释放促炎因子，久坐行为是独立危险因素，高盐饮食使肠道菌群转向Th17活性，而膳食纤维增强屏障功能并促进具有血管益处的短链脂肪酸（SCFA）。
**3.2 新兴风险因素**
**3.2.1 环境因素：空气污染、噪音和气候变化**
空气污染如PM2.5和NO2通过氧化应激、自主神经失衡和内皮损伤促进动脉粥样硬化。噪音暴露与缺血性心脏病和高血压相关，短期夜间飞机噪音损害内皮功能和睡眠质量。气候变化导致酷热成为“新常态”，欧洲超48000例热相关死亡，女性、老年人和已有CVD者风险更高。
**3.2.2 社会和心理因素：慢性压力、抑郁和社会隔离**
社会决定因素如慢性压力、抑郁和社会隔离是CVD发生和进展的驱动因素。自然灾害后抑郁显著增加HF患者死亡率。社会经济地位重要，失业率每增加1个百分点，HF住院增加约6%。社会隔离通过破坏睡眠、不良生活方式和HPA轴激活导致高血压和心律失常。抑郁与CVD之间存在剂量反应关系，需在初级和二级预防中筛查心理健康和社会支持需求。
**3.2.3 炎症和感染：慢性炎症、牙周炎和病毒感染**
慢性低度炎症由代谢紊乱或环境因素引起，导致内皮功能障碍和斑块易损性。高敏C反应蛋白（hs-CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平与未来心血管事件强烈相关。中重度牙周炎增加MI、卒中和外周动脉疾病风险，牙周治疗可降低炎症因子并改善血管功能。SARS-CoV-2感染后长期COVID阶段存在持续低度炎症、微血管损伤和T细胞失调，导致心律失常、HF和左心室功能障碍风险持续。流感和RSV等呼吸道病毒也增加心血管事件，疫苗接种和早期抗病毒管理可减少心脏并发症。
**3.2.4 遗传学和表观遗传学：家族史、全基因组关联研究（GWAS）和非编码RNA**
家族史是遗传因素的代理，但无法揭示因果机制，9p21位点单核苷酸多态性（SNP）在冠状动脉疾病（CAD）易感性中起关键作用。GWAS已发现数百个与CVD相关的位点，跨种族研究揭示人群特异性风险基因，如PCSK9和LPA变异可用于靶向药物开发。非编码RNA如miR-21、miR-92a和miR-155调控动脉粥样硬化、HF和炎症反应。循环miRNA作为潜在生物标志物用于早期诊断和风险分层。长链非编码RNA（lncRNA）如MALAT1和H19参与心脏肥大和HF的基因表达调控，ANRIL可能作为控制细胞周期和炎症信号通路的治疗靶点。
**3.2.5 其他：肠道微生物、纳米颗粒/毒素暴露**
肠道微生物通过改变代谢物如氧化三甲胺（TMAO）促进胆固醇沉积、血小板聚集和炎症，而SCFA改善内皮功能、降低氧化应激并调节血压和血糖。葡萄糖菌群多样性低与CAD严重程度负相关。纳米颗粒如PM2.5通过刺激炎症和氧化应激促进斑块形成，长期暴露于环境污染物如铅、镉、农药和增塑剂增加心血管事件风险，可能通过氧化应激、脂质代谢改变和表观遗传修饰。
**3.3 风险因素的聚集和相互作用**
代谢综合征（MS）不是肥胖、高血糖、高血压和血脂异常的简单聚集，而是胰岛素抵抗、慢性低度炎症、氧化应激和内皮功能障碍的综合作用。MS患者血浆IL-6和TNF-α水平升高，每增加1 pg/mL IL-6，内皮依赖性血管舒张下降0.9%。脂肪组织功能失调导致巨噬细胞浸润增加，瘦素/脂联素比例升高，动脉僵硬度加速。MS患者左心室肥厚和舒张功能障碍风险增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率高达58%，形成“肝-心-肾”器官损伤网络。多种风险因素协同放大心血管风险，如高血糖、高血压和肥胖同时存在时，冠心病发病率是单独风险的2.7倍，而非数学相加的1.9倍。环境因素如空气污染与传统风险因素有强烈相加关联，PM2.5浓度≥35 μg/m
3时，高血压患者每增加1.4 mmHg SBPV，卒中风险增加1.5倍，合并MS者风险增加2.8倍。未来CVD预防需整合“代谢-环境”策略。
**4 筛查和风险评估**
筛查和风险评估是流行病学负担与精准预防之间的关键接口，正从传统风险评分发展为整合生物标志物、先进成像和人工智能（AI）的多模态方法。
**4.1 基础筛查和人群策略**
心血管风险筛查进入“四维动态+多组学”复合表型时代。META-4D研究显示，6个月家庭收缩压变异性能改善40岁以下人群冠心病预测净重分类改善。Mendelian随机化分析表明，LDL胆固醇（LDL-C）暴露与冠状动脉钙化（CAC）评分的因果关系随年龄减弱，ESG 2025指南建议对18-39岁LDL-C≥3.0 mmol/L且多基因风险评分前20%者进行一级预防。avi-DPP研究显示，联合HbA1c和OGTT筛查可多识别31%的糖尿病前期病例，5年心血管事件减少9%。BMI-年概念（儿童期、青春期、成年期和中年期累积超重时间）被纳入AHA 2025“Life‘s Essential 8”风险评分模型。HEALTH-RI项目提倡“精确间隔”策略，低风险者筛查间隔延长至5-7年，高风险者每1-2年行冠状动脉CT钙化扫描。中国120县基层试验验证了“筛查-预防-管理”闭环模式，血压控制率从42%提升至61%。
**4.2 风险预测模型**
机器学习（ML）开始广泛用于ASCVD风险预测，梯度提升模型在多种族人群中C统计量（0.81-0.83）优于传统集合队列方程（PCE）（约0.79），在亚洲、西班牙裔和数据缺失亚组中表现更优。外部验证研究显示，Framingham风险评分低估15%的中高风险个体，而Globorisk模型加入糖尿病和体重指数后，在巴基斯坦人群中成功识别55.4%高风险个体。CKB重校准研究校正了PCE种族系数，有效降低中国农村和年轻人群的风险高估。2021年ESC发布的SCORE2-OP模型首次纳入50-89岁人群，整合年龄-血压交互项，使老年人心血管死亡预测误差降低12%。2023年更新的UK QRISK 3模型加入COVID-19住院、严重精神疾病和妊娠期高血压疾病三个预测因子，提高了女性C统计量并减少系统性低估。
**4.3 成像和高级筛查**
心血管成像成为精准风险分层的主要驱动力。CAC被确立为独立预测因子，CAC进展率与主要不良心血管事件（MACE）呈剂量反应关系（ΔCAC>100 AU/年，事件率增加2.8倍）。2024年ESC指南首次将CAC进展列为评估中高风险人群干预效果的IIa类推荐。低剂量CT结合深度学习图像重建（DLIR）可将辐射暴露降至<0.2 mSv，光子计数CT（PCCT）可区分“致密钙化”和“微钙化”，微钙化负荷每增加1个对数单位，急性冠脉综合征（ACS）长期风险增加42%。颈动脉超声推荐基于年龄的百分位IMT曲线，超微血流成像（SMI）和剪切波弹性成像（SWE）可同时评估颈动脉斑块形态和功能。AI增强心电图和智能手表实现持续院外监测，ResNet-WS算法对AF检测的F1分数达0.94，可识别5年AF风险高7.6倍的个体。华为WATCH D获ESH批准用于血压测量，结合PPG-PWTT算法在30秒内测量cf-PWV，cf-PWV>10 m/s预测2年MACE的敏感性为85%。
**4.4 生物标志物和分子筛查**
CAC、SMI、AI-ECG和蛋白质组学整合的EXAM-CV研究，10年MACE预测C统计量达0.93，优于Framingham（0.78）和ASCVD（0.81）。联邦学习架构利用12家医院数据，在跨人群模型测试中AUC衰减小于0.02。
**5 预防策略和治疗干预**
预防和治疗干预正从单一因素转向多机制、多层次框架，涵盖初级预防、高风险人群早期药物干预和已确诊疾病强化管理。
**5.1 预防策略**
2022-2025年全球队列和RCT一致表明，生活方式干预仍是初级预防基石，但存在“剂量反应”分布，受污染水平和基因型影响。在PM2.5>35 μg/m
3的高污染城市，低钠饮食降压效果增强，地中海饮食补充坚果可减少污染介导的炎症反应。每周150-300分钟中等强度运动降低27%风险，但PM2.5>50 μg/m
3时运动获益临界时间降至90分钟。WHO报告全球年轻人电子烟使用增加，急性血栓风险存在。酒精安全限降至0。WHO 2024年空气质量指南将PM2.5年目标从10降至5 μg/m
3，预计25年内可额外减少18.8%心血管死亡。中国“9 15减盐周”项目降低人群钠摄入，减少MI和卒中发病率。儿童和孕妇应优先保护，孕期空气污染暴露增加后代CVD风险，家用空气净化器改善儿童健康结局。基因-环境-行为三重干预可部分抵消遗传易感性。
**5.2 药物治疗干预**
高血压管理：ACE抑制剂和ARB通过抑制RAAS系统降低血压，2022年RCT显示依那普利改善内皮功能（FMD增加约18%），高PM2.5暴露亚组心血管事件风险增加11%。钙通道阻滞剂抑制钙内流放松平滑肌。血脂管理：他汀降低LDL-C约30-50%，上调eNOS并抑制炎症介质。FOURIER试验显示PCSK9抑制剂（如evolocumab）降低LDL-C约59%，3年MACE减少约15%。空气污染加速LDL氧化和泡沫细胞形成，PCSK9抑制剂可减少PM诱导的动脉粥样硬化斑块面积约20%。SGLT2抑制剂（如empagliflozin）降低HF住院率30%，GLP-1受体激动剂（如liraglutide）通过cAMP/PKA信号抑制炎症，LEADER试验显示MACE减少13%。空气污染增加血小板活化，定期使用阿司匹林可降低高污染暴露人群MI风险27%。新型口服抗凝药如利伐沙班具有稳定抗血栓效果。短期口服维生素C和E可使高污染暴露后FMD下降减少约45%，提示抗氧化剂预防内皮损伤。
**5.3 新兴治疗干预**
基因和RNA方法从实验室进入临床：单次CRISPR/Cas9基因编辑去除猪LMNA突变，左心室射血分数（LVEF）改善12%，首次实现基因编辑逆转HF重构。PCSK9-siRNA inclisiran在III期试验中（ORION-9/10/11）平均降低LDL-C 51%，MACE相对风险降低25%。miR-181b mimic在小鼠中减少主动脉冠脉斑块42%，血浆TNF-α降低35%，但递送效率仍存挑战。脂质纳米颗粒70%剂量蓄积于肝脏，仅3%达到心脏；AAV9-CRISPR载体优化后心肌转导效率达45%，但1年后出现8%脱靶编辑。FDA 2024年行业指南纳入“组织特异性启动子+可诱导Cas蛋白”策略。2023年CHART-2多中心随机试验显示，缺血性HF患者接受自体骨髓间充质干细胞（MSC）心内注射后，LVEF提高5.7%，6分钟步行距离增加46米，NT-proBNP降低32%，MRI瘢痕质量减少4.3克，外周Treg比例从4.1%升至6.9%，促炎性CD16+单核细胞减少28%。日本2022年完成首例自体iPSC来源心肌细胞片移植，PET显示梗死周围心肌葡萄糖摄取增加18%，无致瘤信号。CANTOS延长显示IL-1β单克隆抗体canakinumab高剂量降低心血管死亡率31%，同时肺癌发病率下降67%。2025年启动的CAR-Treg试验首次使用抗原特异性调节细胞靶向动脉粥样硬化斑块，入组48例家族性高胆固醇血症患者，以颈动脉斑块体积变化为主要终点。
**5.4 当前相关临床前动物实验和临床试验**
动物实验显示炎症在动脉粥样硬化发展中起关键作用，抑制IL-1β等促炎因子可减缓斑块进展。CANTOS试验（NCT01327846）通过靶向抑制IL-1β显著降低心血管事件发生率，验证炎症在CVD中的核心作用。COLCOT试验（NCT02551094）证实低剂量秋水仙碱在MI患者中有效减少复发事件。代谢通路方面，EMPA-REG OUTCOME试验（NCT01131676）发现糖尿病使用empagliflozin显著降低CVD死亡率和HF住院率。LEADER试验（NCT01179048）显示liraglutide减少MACE。数字健康方面，HEARTLINE研究（NCT04276441）使用Apple Watch监测心电图，探索AI在AF筛查和心血管事件预测中的潜力。其他相关临床试验结果总结于表2。
**6 挑战、局限性和未来展望**
在不断变化的疾病模式、健康不平等和环境挑战下，CVD预防和控制面临更大负担。精准医学利用基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学检测分子机制和潜在治疗靶点。AI结合可穿戴设备可高效识别风险因素、增加早期预测和个性化干预。然而，当前研究存在系统瓶颈：多数研究仍处于相关性分析阶段，缺乏纵向证据确定因果关系；样本采集、测序策略和生物信息学分析差异导致高异质性；微生物组个体特异性高，受饮食、药物、生活方式和地理环境动态影响，限制结果外推；进入临床验证阶段的研究有限，缺乏高质量RCT评估微生物干预策略的有效性和安全性。本综述局限性包括：叙述性综述而非系统综述，研究选择和证据权重可能受作者判断影响；纳入证据异质性大；新兴风险因素证据多为观察性或临床前；先进筛查工具需外部验证；资源有限环境数据不足；精准心血管医学转化面临数据隐私、算法偏见、数字健康系统互操作性、可负担性和公平获取等挑战。未来研究应推进大规模多中心前瞻性队列，结合基因-环境-微生物相互作用，整合多组学数据和AI算法构建精确预测模型，并通过设计良好的RCT评估微生物干预策略（如益生菌、饮食调节、粪便微生物移植和靶向代谢通路小分子药物）的疗效和安全性。LMIC贡献全球CVD死亡超45%，需加强政策、意识教育和社区管理。气候变化增加CVD风险，政府应投资改善空气质量并提高应急响应能力。通过政策、跨部门协作和科学努力，可有效预防气候变化相关疾病，改善心血管预防，推动解决方案发展。本文主要内容总结于表3。
