《LARYNGOSCOPE》：Diagnostic Delay of Unilateral Facial Paralysis Caused by Occult Malignancy: A Scoping Review
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本范围综述旨在评估由隐性恶性肿瘤导致的单侧面神经麻痹的临床特征、诊断挑战和组织病理学。研究人员对EBSCO和Embase数据库进行了系统性检索。纳入的研究报告了最初检查阴性或诊断延迟，并最终归因于活检证实为面神经恶性肿瘤的单侧面神经麻痹患者。两名研究人员独立筛
本范围综述旨在评估由隐性恶性肿瘤导致的单侧面神经麻痹的临床特征、诊断挑战和组织病理学。研究人员对EBSCO和Embase数据库进行了系统性检索。纳入的研究报告了最初检查阴性或诊断延迟，并最终归因于活检证实为面神经恶性肿瘤的单侧面神经麻痹患者。两名研究人员独立筛选标题、摘要和全文，分歧由第三名研究人员解决。提取了临床特征、影像学检查数量和类型、诊断延迟、组织获取方法、恶性肿瘤类型和癌症病史。纳入27项研究，共66例患者，均为病例系列或病例报告。患者平均年龄62岁（范围33-89岁），76%为男性。所有患者均表现为进行性面神经麻痹。35例（53%）报告了三叉神经症状，15例（22%）报告了其他颅神经受累。平均诊断延迟为21个月（范围1-180个月）。磁共振成像（MRI）是最常见的影像学检查方式（54%）。76%的患者通过手术活检确诊。鳞状细胞癌（SCC）是最常见的恶性肿瘤（38%），常与既往区域性皮肤病变相关。隐性恶性肿瘤是单侧面神经麻痹的罕见但具有临床意义的原因，且常与较长的诊断延迟相关。进行性麻痹、无恢复、三叉神经症状、其他颅神经病变或皮肤癌病史应促使重复影像学检查并考虑活检，即使初始影像学检查结果为阴性。
1 引言
面神经麻痹的年发病率为每10万成人10-40例。最常见的病因是贝尔麻痹（Bell's palsy），即特发性面神经麻痹，其定义为突发性（<72小时）单侧面部无力，经详细病史和检查无法确定其他原因。贝尔麻痹通常呈自限性病程，大多数患者在症状出现后2-3周内有一定恢复，80%-85%在3-6个月内恢复。所有贝尔麻痹患者均能完全恢复自主运动或部分恢复伴有联动征。尽管贝尔麻痹的诊断标准已明确，但少数情况下患者可能被误诊或显著延迟诊断出恶性肿瘤相关病因。此外，部分患者的初始影像学检查和检查结果为阴性，导致进一步诊断混乱，常被错误地标记为“贝尔麻痹”。最初被误诊为贝尔麻痹、后被发现继发于隐性恶性肿瘤的面神经麻痹已有病例系列、病例研究和一些数据库或单中心研究报道。然而，据研究人员所知，这是首次通过范围综述对最终确诊为活检证实恶性肿瘤继发的单侧面神经麻痹延迟诊断的文献进行系统梳理。尽管这种情况罕见（一项研究报道在贝尔麻痹患者大队列中隐性恶性肿瘤的发生率为2.9%），但恶性肿瘤诊断延迟通常会导致发病率和死亡率增加。临床医生意识到这种可能性以及应促使进一步检查的警示症状至关重要，即使没有明显肿块或初始影像学检查阴性。鉴于该临床情况相对罕见且单个中心难以收集大量患者，因此采用范围综述。本研究旨在通过病例报告和病例系列的数据，描述隐性恶性肿瘤导致的单侧面神经麻痹的初始表现、危险因素、诊断挑战和最终组织病理学，强调应促使进一步临床检查的特征以及未来研究方向。
2 方法
2.1 文献检索
对电子数据库EBSCO和Embase进行检索，以识别隐性恶性肿瘤导致单侧面神经麻痹的病例。完整的布尔检索字符串见支持信息1。仅纳入英文发表的研究。本研究无需机构审查委员会批准。本范围综述在PROSPERO前瞻性注册，并按照PRISMA-ScR指南进行。使用PRISMA 2020 R包和Shiny应用程序生成PRISMA 2020兼容流程图，以可视化研究选择过程。
2.2 研究选择
去重后，获得4346条标题和摘要。使用Rayyan软件进行初步筛选。两名研究人员独立筛选所有可能纳入的文章，分歧由第三名研究人员解决。纳入标准包括：(1) 病例报告或病例系列；(2) 单侧面神经麻痹；(3) 初始影像学检查阴性、延迟影像学检查或无影像学检查；(4) 面神经恶性肿瘤；(5) 经组织学确诊；(6) 英文发表。排除标准包括：(1) 双侧面神经麻痹；(2) 麻痹归因于非肿瘤性病因或初始影像学检查发现的良性肿瘤；(3) 无可用组织病理学；(4) 缺乏足够临床细节的研究。对符合纳入标准的论文进行全文审查。本范围综述确定了1987-2023年间发表的27项研究。
3 结果
共27项研究符合纳入标准，包括5个病例系列和22个病例报告，共66例患者。仅有一例符合纳入标准的病例系列被记录为病例报告。患者平均年龄62岁（范围33-89岁）。队列包括50名男性和16名女性。所有患者均表现为进行性面神经麻痹。相关三叉神经症状（包括疼痛、感觉异常和麻木）是最常见的临床表现，见于35例（53%），但25例（38%）病例报告未描述进行性麻痹之外的症状。其他颅神经受累见于15例（22%）病例。从麻痹发作到组织学确诊的平均时间（定义为诊断延迟）为21个月，范围1-180个月。15例患者未记录诊断延迟，而是记录了完全面神经麻痹的时间。对于这15例，研究人员将完全麻痹时间作为诊断延迟的最短假设时间。排除这15例后，仅分析直接报告诊断延迟的患者，平均诊断延迟为22个月（范围2-180个月）。诊断性影像学检查最常见的是MRI（54%），其次是单独CT（18%）、同时进行MRI和CT（16%）以及PET-CT（5例，7%）。每例平均影像学检查次数为2次（范围1-4次）。在59例（89%）中，原始研究作者报告初始影像学检查为阴性；然而，23例（35%）在后续检查中最终发现阳性结果。7例（10%）未记录或未进行影像学检查。为明确诊断，50例（76%）需要手术活检。手术活检记录为开放手术，通常包括但不限于腮腺切除术或面神经探查。鳞状细胞癌（SCC）是最常见的面神经恶性肿瘤，见于25例（38%）。其中19例有头颈部区域性皮肤鳞状细胞癌病史。15例（21%）的面神经浸润被列为未特指癌。其中6例有区域性SCC病史，1例有基底细胞癌（BCC）病史。12例（18%）最终诊断为腺样囊性癌（ACC），无一例在诊断时有区域性皮肤病变。黏液表皮样癌见于5例（7%），BCC见于4例（6%）。最终病理学中，这些诊断较少发现面神经浸润。4例最终诊断为BCC的患者中，2例有区域性皮肤BCC病史。5例浸润性肿瘤不属于上述类别；其中无一例有区域性皮肤癌病史。最常见的神经活检部位是面神经腮腺内段，见于22例（33%）。17例（25%）活检了颞骨内段，8例（12%）活检了周围分支，7例（10%）活检了主干但部位未特指。12例（18%）病例报告未描述面神经活检部位。
4 讨论
本研究回顾了共27个病例系列和病例报告，总计66例患者。据研究人员所知，这是首次对最终诊断为隐性恶性肿瘤的单侧面神经麻痹患者队列进行范围综述。隐性定义为初始检查报告为阴性或存在显著诊断延迟的恶性肿瘤。经典的贝尔麻痹表现不推荐常规影像学检查；但对于进行性或缓慢发作的麻痹，应立即进行专用的面神经影像学检查。然而，即使存在恶性肿瘤的神经周围播散，单独影像学检查也可能得出阴性结果，其解读受影像学质量、方案和解读者专业水平的差异影响：本综述中，89%的患者初始影像学检查为阴性，无恶性肿瘤或病变证据。重要的是，研究人员无法审查所报告的影像学检查，“阴性”的判定反映了各来源中的记录。在某些病例中，可能存在的细微发现未被识别，这强调了在临床怀疑度较高时进行多学科审查的重要性。MRI是本综述中最常用的影像学检查方式（54%），部分患者需进行多达4次连续影像学检查才能确诊。76%的患者因持续阴性影像学检查而需要开放手术神经探查或活检才能获得诊断。这提示，当临床表现提示恶性肿瘤相关面神经麻痹的高度怀疑时，早期神经探查可能是必要的，因为连续影像学检查可能导致诊断延迟。哪些症状与隐性恶性肿瘤最相关的问题至关重要。本综述观察到的临床特征提示若干“警示”特征，即使影像学检查阴性，也应考虑活检。
4.1 进行性麻痹
本综述中所有患者均有进行性麻痹。尽管所回顾的病例中初始诊断并非一致报告，但急性发作是贝尔麻痹的诊断标准之一。此外，即使患者初次就诊时未认为其麻痹为缓慢或进行性发作，鉴于贝尔麻痹的自然病程，3个月内无改善应促使进一步评估麻痹的其他原因。
4.2 三叉神经或其他颅神经受累
三叉神经症状（定义为疼痛、麻木或感觉异常）见于35例（53%）。虽然疼痛并非恶性肿瘤导致面神经麻痹的特异性表现，且可能见于超过一半的贝尔麻痹患者，但通常描述为持续数周的钝性耳后疼痛。长时间、进行性或不成比例的面部疼痛应促使临床医生寻找面神经麻痹的其他病因。此外，尽管贝尔麻痹患者可能感到麻木，但检查通常保留感觉，三叉神经真正受累罕见。除35例有三叉神经症状外，15例（22%）有其他颅神经受累。任何其他颅神经受累应立即促使进一步检查。
4.3 头颈部恶性肿瘤病史
对于有头颈部皮肤病变病史且表现为进行性面神经麻痹的患者，排除恶性肿瘤作为麻痹原因至关重要。28例有区域性皮肤癌病史，其中25例为SCC。值得注意的是，头颈部皮肤SCC是全球最常见的癌症之一，高达20%的神经周围播散患者无原发病灶。即使无明显原发灶，恶性肿瘤病史提示神经周围浸润可能是面神经麻痹的根本原因。如本综述所见，唾液腺恶性肿瘤也可能与面神经的恶性浸润相关。黏液表皮样癌或ACC病史应怀疑唾液腺恶性肿瘤是麻痹原因。本综述中隐性恶性肿瘤病例中观察到的警示症状和危险因素得到Zhang等人关键发现的支持，他们强调了与头颈部皮肤SCC神经周围播散相关的症状。在他们的报告中，许多患者有已切除的头颈部皮肤SCC病史，并报告了因神经周围播散至面神经而导致的缓慢进行性面神经麻痹。他们报告的平均诊断延迟为9个月。大多数患者MRI显示阳性发现；但重要的是，两名患者连续影像学检查无面神经放射学异常，再次强调对于有提示性临床病史的患者，阴性影像学检查不能排除恶性肿瘤。Kalavacherla等人的大型回顾性队列研究回顾了2240例初始诊断为贝尔麻痹的患者，发现9.7%最终诊断为结构性病变，2.9%最终诊断为恶性肿瘤导致面神经麻痹。作者建议对所有3-4个月内无改善的面神经麻痹患者进行MRI评估。其他作者也建议在3-6个月时间窗内对进行性麻痹或急性无恢复麻痹患者进行影像学检查。本研究的关键见解是，初始阴性或令人放心的影像学发现与准确诊断的显著延迟相关，尽管症状与贝尔麻痹的自然病程不符。缺乏明确的放射学异常不能排除恶性肿瘤，高临床怀疑度应促使进行专用的面神经MRI方案和神经放射科医师的评估。对于进行性麻痹或无改善但影像学检查正常的患者，需考虑手术干预的理想时机。一项大型回顾性队列研究建议，对于有危险因素或癌症病史的患者，6个月后活检。其他作者此前建议，对于单侧缓慢发作、进行性麻痹或急性发作无恢复的麻痹，考虑在6-7个月间进行活检。本综述的发现与既往建议一致，即进行性麻痹或任何恢复迹象的麻痹应促使活检或手术评估。重要的是，需承认此建议基于回顾性病例水平证据，应视为产生假设而非结论性。面神经活检或手术探查存在显著风险，最值得注意的是医源性面神经损伤的可能，必须仔细权衡每位患者发生恶性肿瘤的临床概率，特别是对于不完全麻痹的患者，干预可能威胁残留功能。因此，手术探查的阈值应基于完整临床情况。活检部位根据患者表现和病史指导。本综述中，55%的患者在面神经颞外段发现阳性活检。Boahene等人提倡探查整个颞内和颞外面神经段以避免假阴性探查。许多此类患者表现为部分面神经麻痹，活检应针对受累分支。值得注意的是，如果进行活检，正如Zhang等人讨论的，也需有专门的头颈病理学家。虽然活检可能显示大体异常神经，但浸润性改变也可能很细微，需要该领域专家病理学家来诊断。本研究中，恶性肿瘤诊断的平均延迟为21个月；延迟可能与较差的患者结局相关。由于报告限制，包括对15例使用“完全麻痹时间”作为诊断延迟的替代指标，21个月可能被低估，排除这些病例后延迟增至22个月支持这一点。尽管存在这些限制，两个分析中诊断延迟显著的整体发现是一致的，得出的结论未受实质性影响。更好地了解最终诊断为恶性肿瘤的患者的特征可能导致改善的结局，因为更高的怀疑度通常导致更全面的检查。面神经麻痹可能是贝尔麻痹或隐性恶性肿瘤的唯一临床症状；然而，本研究的发现支持，对于进行性或持续性单侧面神经麻痹、面部疼痛或感觉异常、其他颅神经受累或有区域性皮肤癌（特别是SCC）病史的患者，应特别考虑隐性恶性肿瘤。
5 局限性
本研究受限于对病例报告和病例系列的依赖，这些存在报告偏倚、发表偏倚和不完整数据。许多纳入的研究未一致报告初始诊断、影像学延迟的理由或详细临床病史。影像学检查方式、方案、随访方案和组织病理学评估的异质性限制了普遍性。所有纳入病例均有组织病理学确认，支持诊断有效性。初始影像学检查“阴性”的判定基于原始作者报告，可能反映不充分的影像学方案或解读经验。此外，由于隐性面神经恶性肿瘤的罕见性，难以对最佳干预措施得出明确结论。尽管存在这些局限性，本范围综述强调了那些诊断延迟的活检证实恶性肿瘤导致面神经麻痹患者的临床特征，为提示早期活检或手术探查的特征提供了见解，并突出了诊断困惑的临床场景。
6 结论
隐性恶性肿瘤是持续性或进行性单侧面神经麻痹的罕见但关键原因。对于进行性麻痹、无恢复或具有典型特征（如持续疼痛、感觉异常、其他颅神经受累或皮肤或唾液腺癌病史）的患者，临床医生应保持对肿瘤性病因的高度怀疑。本综述的发现表明，阴性影像学检查不能排除恶性肿瘤，高临床怀疑度应促使考虑活检或手术探查。鉴于面神经活检固有的风险，决策应个体化，权衡恶性肿瘤的临床概率与可能的伤害。识别警示症状、审慎使用重复影像学检查、临床医生与放射科医生之间的多学科合作以结合影像学发现，以及及时进行组织活检，可减少诊断延迟并改善可治疗疾病患者的结局。最终，本综述支持临床管理从观察转向对选择的高危不明原因面神经麻痹患者采取更积极的诊断策略。
