用于恢复完全性四肢瘫痪患者手部运动和感觉的神经假体

《Nature Medicine》：A neuroprosthesis for restoring hand movement and sensation in a person with complete tetraplegia

　　

摘要：全球数百万人因脊髓损伤（SCI）、中风及其他神经系统疾病而遭受运动和感觉障碍。研究人员在此报告了一种双神经旁路（DNB），这是一种混合神经假体系统，旨在严重完全性脊髓损伤后恢复即时和持久的运动与感觉功能。DNB将颅内脑机接口（iBCI）与脊髓和皮层靶向模式化神经调控相结合。这使得与运动意图相关的脑信号能够实时直接控制用户自身手部运动，同时促进长期感觉运动恢复——即使在系统关闭后也是如此。DNB系统使用循环人工神经网络和强化学习（RL）实现精细抓握控制，并结合模式化脊髓刺激（SCS）和活动驱动的皮层内微刺激（“皮层镜像”，CM）以促进神经可塑性和持久功能恢复。在一名慢性C4感觉/ C5运动完全性四肢瘫痪的参与者中，这种混合方法实现了功能能力的恢复，包括自主进食和操作精细物体，同时显著且持续改善了肘关节屈曲和腕部触觉。这些发现展示了将感觉运动神经假体与靶向脑和脊髓神经调控相结合以恢复严重瘫痪中临床相关功能的潜力。

**论文解读**

**研究背景与问题**
脊髓损伤（SCI）是导致瘫痪的主要原因，超过半数病例涉及四肢瘫痪。患者将恢复上肢功能视为最高优先级，但完全性损伤（损伤平面以下无自主运动或感觉）的治疗尤为困难，功能恢复极其罕见。此前，研究人员已证明使用单向颅内脑机接口（iBCI）结合实时肌肉刺激的运动神经假体可恢复完全性四肢瘫痪患者的思维驱动手部运动，但该方法缺乏触觉反馈（对精细抓握至关重要）及促进神经可塑性和持久感觉运动恢复的手段。触觉反馈虽已通过初级体感皮层（S1）的皮层内微刺激（ICMS）实现，但仅限于机器人操作，而非用户自身手部。此外，iBCI介导的脊髓刺激（SCS）曾用于恢复下肢功能，但仅限于不完全性SCI。因此，针对高位完全性SCI患者上肢功能恢复的未满足临床需求，研究人员开发了“双神经旁路”（DNB）——一种兼具辅助与治疗作用的混合脑-体接口。

**研究内容与结论**
研究人员在《Nature Medicine》上报告了首次人体DNB临床试验，纳入一名因潜水事故导致C4感觉/C5运动完全性四肢瘫痪的42岁男性患者（病程13个月）。该系统整合了双向iBCI（记录运动皮层M1并刺激感觉皮层S1）、稳定神经解码架构、深度强化学习（RL）及经皮脊髓刺激（tSCS），用于调控靶向背侧脊神经根以促进神经可塑性和持久恢复。主要发现：
1. **tSCS单独治疗**：通过靶向C5–C6脊神经根的tSCS联合活动训练，患者双侧肘关节屈曲自主力在15周内显著增加61%（右侧）和25%（左侧），35周内达86%和62%，且效果持久，可自主将双手抬至面部。但手部肌肉和远端触觉无改善。
2. **iBCI介导的手部运动与触觉恢复**：DNB辅助模块通过M1解码和S1微刺激实时恢复手部抓握与触觉。使用长短期记忆（LSTM）神经网络解码运动意图，结合神经肌肉电刺激（NMES）和定制主动矫形器（AO）实现手部开合。在5个月内，锁定解码器持续保持高达84.6%的准确率，无需重新训练。患者成功完成自主饮水、进食等日常生活活动。
3. **深度RL实现高精度抓握**：针对LSTM解码直接控制AO时抓握力调节不佳的问题，采用嵌套神经网络架构（LSTM解码意图+深度RL调节力），使抓握成功率从27%提升至87%，并成功操作易碎空心蛋壳。
4. **持久感觉恢复**：通过“皮层镜像”（CM）干预——将S1微刺激模式设置为“镜像”想象或物理触觉时的皮层活动，联合tSCS和外周振动刺激，显著改善患者右腕触觉敏感性（感知阈值从300g降至10g），效应持续超过2个月。刺激电极的神经调制深度显著增加，提示短期电极特异性可塑性。

**关键技术与方法**
1. **双神经旁路（DNB）系统**：整合双向iBCI（M1和S1植入微电极阵列）、tSCS（定制电极贴片，靶向C5–C6或C7–C8脊神经根）、NMES和AO。
2. **神经解码与特征选择**：基于M1集成宽带功率（100–5,000 Hz），采用均值相关系数（MCC）筛选稳定特征，LSTM网络解码四种运动状态（休息、开手、闭手、伸手），锁定解码器无需再训练。
3. **深度强化学习（RL）**：使用双深度Q网络（DQN）在仿真环境中训练，以离散状态和奖励函数最小化搜索空间，实现快速抓握力稳定控制。
4. **皮层镜像（CM）**：实时记录S1对想象触觉的反应，选择MCC>0.4的电极，以200 Hz高频模式化刺激，联合tSCS和外周振动刺激促进神经可塑性。
5. **样本队列**：单例参与者（42岁男性，C4感觉/C5运动完全性四肢瘫痪，ASIA A级，来自美国北岸健康系统）。

**研究结果**
- **tSCS促进近端运动恢复**：通过靶向C5–C6的tSCS联合活动训练，患者双侧肘关节屈曲力显著持续增加（35周内右侧86%、左侧62%），可自主抬臂至面部。手部及远端肌肉无改善。
- **iBCI恢复手部抓握与触觉**：LSTM解码器从10个M1电极特征中稳定解码抓握意图，锁定5个月准确率高达84.6%。结合NMES和AO，患者实现自主抓握（如握持他人手）并完成饮水、进食等日常生活活动。
- **深度RL实现精细抓握**：嵌套RL网络将抓握成功成功率从27%提升至87%，患者可在实时力反馈下稳定抓握空心蛋壳，且同时进行交谈，提示认知负荷降低。
- **CM促进持久感觉恢复**：tSCS+CM干预后，右腕触觉感知阈值显著降低（从300g降至10g），效应持续超过2个月。S1刺激电极的神经调制深度显著增加（线性混合效应模型，β=0.20，P=2.8×10??），且调制幅度在刺激后92分钟内持续增强。
- **行为学验证**：在“按压保持”任务中，患者对腕部刺激的定位准确率达81%，而其他部位无改善。

**讨论与结论**
研究讨论指出，tSCS仅能恢复存在残留自主控制的肌肉功能，而DNB辅助模块通过iBCI实现了手部自主控制与实时触觉反馈。嵌套RL架构受灵长类感觉运动反馈环路启发，显著降低了认知负荷。CM通过模拟自然触觉的皮层网络活动，联合tSCS提高脊髓环路兴奋性，促进了持久感觉恢复，且效应依赖残余信号传递。尽管为单例研究，但证明了混合DNB系统在完全性SCI中的可行性，其模块化设计可适应不同损伤情况，经皮脊髓刺激降低了手术风险，有利于临床转化。DNB的辅助与治疗模块共同促进了使用中和使用后的功能能力，使患者能够独立完成日常生活活动并获得情感互动。

**研究结论**：混合神经假体-神经调控DNB可激活脑和脊髓通路，实现功能性和精细抓握，同时支持完全性SCI中的持久感觉运动恢复。