乌兹别克斯坦慢性丁型肝炎病毒感染者中晚期慢性肝病的高发生率

《LIVER INTERNATIONAL》：High Rates of Advanced Chronic Liver Disease in Patients With Chronic Hepatitis D Virus Infection in Uzbekistan

　　

背景与目的：乌兹别克斯坦慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染呈地方性流行。既往数据显示，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性个体中抗丁型肝炎病毒（HDV）抗体阳性率较高。关于乌兹别克斯坦慢性HDV感染患者的疾病严重程度、治疗可及性和肝细胞癌（HCC）患病率的数据有限。方法：病毒学科学研究所（Scientific Research Institute of Virology, SRIoV）是乌兹别克斯坦病毒性肝炎的主要医学和科学参考中心。在这项回顾性研究中，研究人员收集并分析了2023年6月至2024年5月期间就诊于SRIoV的所有HBsAg阳性患者的流行病学、临床和实验室数据。比较了HDV合并感染与HBV单一感染患者的数据。结果：共纳入1393例患者的数据。HDV合并感染比HBV单一感染更常见（73.9% [n=1030/1393] vs 26.1% [n=363/1393]）。HDV感染者年龄显著更小（41.9岁 vs 45.4岁，p<0.001），肝硬化率更高（78.4% vs 43.9%，p<0.001），且大多数患者为Child-Pugh B级（57.8%）。仅少数HDV合并感染患者曾接受抗HDV靶向治疗（0.4%，n=4/1030）。因此，HDV RNA在78.9%（812/1023）的患者中可检测到。定量HDV RNA与丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过正常值上限（upper limit of normal, ULN）独立相关。由于筛查措施不足，两组患者的HCC检出率均较低（HDV组：n=7/1030；HBV组：n=11/363）。结论：在这项纳入1393例患者的回顾性队列中，HDV合并感染在患病率和疾病严重程度上均超过HBV单一感染。大多数HDV感染者表现为晚期肝病，且目前缺乏针对HDV的靶向治疗。

**论文解读：乌兹别克斯坦慢性丁型肝炎病毒感染者中晚期肝病的高负担**

**研究背景与问题**
慢性丁型肝炎病毒（hepatitis D virus, HDV）感染在全球分布不均，中亚地区报道为高流行区。HDV合并感染以疾病进展更快、肝硬化及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）风险更高为特征，预后通常差于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）单一感染。乌兹别克斯坦是HBV感染高流行国家，但关于HDV合并感染的确切患病率、疾病严重程度、治疗可及性及HCC患病率的数据极为有限。既往研究虽提示HBsAg阳性晚期肝病患者中抗-HDV抗体阳性率高，但样本量小，且缺乏系统的病毒学参数、并发症谱及治疗现状评估。因此，开展这项研究旨在通过乌兹别克斯坦国家病毒性肝炎转诊中心——病毒学科学研究所（Scientific Research Institute of Virology, SRIoV）的回顾性队列，全面评估HDV合并感染的患病率、疾病严重程度、治疗应用及HCC筛查情况，为区域公共卫生策略提供依据。论文发表在《LIVER INTERNATIONAL》。

**主要技术方法**
本研究为回顾性单中心研究，样本队列来源于乌兹别克斯坦SRIoV，纳入2023年6月至2024年5月期间所有连续就诊的HBsAg阳性成人患者，包括HDV合并感染（抗-HDV或HDV RNA阳性）及HBV单一感染（无HDV血清学或分子标志物）两组。排除急性肝炎或肝移植史患者。数据提取自病历，包括流行病学、临床及实验室参数。实验室方法：采用ELISA试剂盒检测血清抗-HCV及HBsAg；采用PCR试剂盒（AmpliSense系列，俄罗斯中央流行病学研究所）进行HBV DNA、HDV RNA及HCV RNA的定性和定量检测。统计分析使用SPSS 28.0及GraphPad Prism 10.2.1，连续变量比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验，多因素分析采用二元逻辑回归或多元线性回归（向后排除法）。

**研究结果**

**3.1 HDV合并感染的高患病率**
在1393例患者中，HDV合并感染患病率（73.9%，n=1030）显著高于HBV单一感染（26.1%，n=363）。HDV合并感染患者年龄更小（中位41.9岁 vs 45.4岁，p<0.001），HBV DNA可检测率更高（97.7% vs 83.7%，p<0.001），但定量HBV DNA水平更低（中位305 IU/mL vs 665 IU/mL，p=0.035）。核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogue, NA）治疗在HDV组更常见（70.4% vs 59.5%，p<0.001）。肝硬化患病率在HDV组显著更高（78.4% vs 43.9%，p<0.001）。多因素分析显示，年轻、肝硬化及无HCV合并感染与HDV合并感染独立相关。

**3.2 HDV合并感染患者中晚期肝病的高患病率**
在1030例HDV合并感染患者中，78.4%（808例）存在肝硬化，其中Child-Pugh A、B、C级分别占30.8%、57.8%和11.5%。肝硬化患者年龄更大（p<0.001），男性比例更高（p=0.026），且76.9%具有门静脉高压征象（腹水或血小板<50×10³/μL且脾脏>135 mm）。HDV合并感染患者中位ALT水平仅轻度升高（38.4 U/L），肝硬化与非肝硬化组间ALT水平无差异（p=0.075）。HDV RNA可检测率（79.6% vs 79.0%，p=0.851）及水平（140,000 vs 113,500 copies/mL，p=0.767）在两组间也无差异。多因素分析仅年龄与肝硬化独立相关。

**3.3 较高的HDV RNA与ALT升高独立相关**
58.9%的HDV合并感染患者ALT高于性别特异性正常值上限（ULN，男性42 U/L，女性32 U/L）。单因素分析显示，ALT>ULN的患者HDV RNA水平更高（p=0.017），AST、胆红素更高，血红蛋白更低，女性更常见，且接受NA治疗比例更低。多因素分析中，HDV RNA（每log₁₀ copies/mL，aOR 1.209，p=0.002）、女性（aOR 0.249，p<0.001）、胆红素（每μmol/L，aOR 1.006，p=0.010）及血红蛋白（每g/L，aOR 1.013，p=0.021）与ALT>ULN独立相关。

**3.4 研究期间HCC筛查率低**
尽管超声报告可用性较高，但HCC筛查率仅8.4%（117/1393）。在HBV单一感染肝硬化患者中，仅7.5%（12/159）接受筛查，而HDV合并感染肝硬化患者中仅11.1%（90/808）接受筛查，导致HCC检出率低（HDV组7例，HBV组11例）。由于筛查不足，HCC真实患病率可能被低估。

**3.5 乌兹别克斯坦HDV合并感染和肝硬化患者的地理异质性**
HDV患者主要来自苏尔汉河州（19.5%）、塔什干州（17.9%）和布哈拉州（17.8%），而花剌子模州、吉扎克州及卡拉卡尔帕克斯坦共和国比例较低。肝硬化患病率因地区而异，吉扎克州（85.7%）、纳曼干州（85.4%）和苏尔汉河州（84.7%）最高，纳沃伊州（52.6%）和锡尔河州（54.1%）最低。

**讨论与结论**
研究讨论部分指出，HDV合并感染在乌兹别克斯坦的患病率（73.9%）及肝硬化率（78.4%）均高于HBV单一感染，且患者年龄更轻，这与全球其他地区（如蒙古）研究结果一致。HDV RNA水平与ALT升高独立相关，强调了病毒血症在HDV感染中的重要性。然而，仅0.4%的患者曾接受干扰素（interferon, IFN）治疗，且无其他HDV靶向药物或临床试验可用，凸显了巨大的治疗缺口。HCC筛查率极低，导致检出病例数远低于预期，提示需加强常规监测。研究局限性包括回顾性设计、单中心偏倚、部分参数数据不完整以及缺乏长期随访。结论部分翻译：在这项纳入1393例患者的回顾性队列中，HDV合并感染在患病率和疾病严重程度上均超过HBV单一感染。大多数HDV感染者表现为晚期肝病，且目前缺乏针对HDV的靶向治疗。研究结果强调，在高流行地区需要扩大筛查项目、诊断手段及常规临床监测，以改善患者预后。