综述：口服JAK抑制剂单药治疗中重度特应性皮炎的疗效与安全性：一项系统评价与荟萃分析

《Dermatologic Therapy》：Efficacy and Safety of Oral JAK Inhibitors as Monotherapy in Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景：Janus激酶（JAK）抑制剂，作为治疗特应性皮炎（AD）的新兴药物，已显示出有前景的治疗潜力。目的：评估口服JAK抑制剂单药治疗中重度AD的疗效与安全性。方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrials.gov、Global Resource for Eczema Trials (GREAT)数据库、CNKI和万方数据库，检索时间从建库至2025年2月11日。纳入比较口服JAK抑制剂单药治疗与安慰剂/赋形剂在AD患者中的随机对照试验（RCTs）。分析了六项结局指标，包括湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分改善75%和90%的应答率（EASI⁷⁵和EASI⁹⁰）、EASI评分的百分比变化、研究者整体评估（IGA）应答，以及瘙痒数字评定量表（NRS）评分改善≥4分，以及安全性结局。结果：研究人员纳入了9项RCTs（共涉及4432例患者）。这些试验评估了三种不同的口服JAK抑制剂（abrocitinib、baricitinib和upadacitinib）在中重度AD患者中的疗效。结果显示，在上述五项分析结局指标中，口服JAK抑制剂均比安慰剂更有效。在达到EASI⁷⁵和EASI⁹⁰应答、降低EASI评分的百分比变化、IGA 0/1应答率以及瘙痒NRS改善≥4分方面，upadacitinib 30 mg比所有其他剂量的JAK抑制剂更有效，而baricitinib的整体疗效相对较弱。安全性分析显示，使用JAK抑制剂，尤其是upadacitinib，导致治疗期间不良事件发生率更高（比值比[OR]：1.67，95%置信区间[CI]：1.32–2.12，p < 0.0001），但baricitinib无显著差异（p > 0.05）。结论：口服JAK抑制剂治疗AD有效。Upadacitinib 30 mg最有效，但不良事件风险相对较高。Baricitinib整体疗效较差，但安全性良好，副作用最轻微。需要更长期的试验来证实这些发现。

1. Introduction
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、多因素炎症性皮肤病，临床表现为湿疹样皮损、皮肤干燥（xerosis）和不同程度的瘙痒。流行病学显示全球约20%儿童和1%-10%成人受累，AD通过睡眠障碍、心理社会压力和功能受限显著损害患者生活质量，并因长期治疗需求给医疗系统带来经济负担。局部治疗（如糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂）是主要手段，但部分患者对局部治疗无反应或不耐受。近年来，Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活因子（STAT）通路在AD治疗中的证据日益充分，口服JAK抑制剂通过选择性阻断AD相关炎症级联中的关键细胞内信号通路，有效缓解皮肤炎症和相关症状，为突破中重度AD治疗瓶颈提供了理论可行性。本研究旨在对三种常见口服JAK抑制剂（abrocitinib、baricitinib和upadacitinib）进行更新的综合评估，通过扩展结局指标和加强安全性分析，更好反映单药治疗中重度AD的疗效和安全性。

2. Methods
研究方案在PROSPERO注册（CRD420250653081），遵循PRISMA指南。纳入标准为：根据国际公认标准（如Hanifin and Rajka标准，或EASI评分≥16，或IGA评分≥3）诊断的中重度AD患者；随机对照试验（RCTs）；试验组为口服JAK抑制剂（abrocitinib、upadacitinib或baricitinib）单药治疗，对照组为安慰剂，允许联合使用润肤剂；报告主要疗效终点（EASI⁷⁵/EASI⁹⁰应答、IGA应答）和次要终点（PP-NRS应答、EASI评分百分比变化）。排除标准包括无法获取全文或关键数据缺失、会议摘要、综述、重复发表等。系统检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrials.gov、GREAT数据库、CNKI和万方数据库，检索时间从建库至2025年2月11日，并辅以手动参考文献追踪。两名研究者独立筛选文献、提取数据，使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险，使用Review Manager 5.4进行统计分析。二分类变量采用相对风险（RR）及其95%置信区间（CI），连续变量采用均值差（MD）及其95%CI。异质性评估采用Cochrane Q检验和I²统计量，显著异质性时使用随机效应模型。采用GRADE系统评价证据质量。

3. Results
3.1 Study Selection and General Characteristics of the Included Studies
系统检索共识别3887条记录，去除重复后筛选，最终纳入9项RCTs（来自7项研究），共4432例患者。干预措施包括abrocitinib（100mg、200mg）、baricitinib（1mg、2mg、4mg）和upadacitinib（15mg、30mg）单药治疗，所有研究均为安慰剂或赋形剂对照。纳入研究均为多中心，患者年龄、性别分布等基线特征在组间可比。

3.2 Quality Assessment
所有7项研究均充分描述了随机序列生成、分配隐藏和患者盲法。6项研究实施了结局评估者盲法，1项研究在此领域为“不清楚”偏倚风险。所有研究在实施偏倚和报告偏倚方面为低风险，其他偏倚领域评为“不清楚”。

3.3 Efficacy Outcomes
3.3.1 EASI⁷⁵ Response
9项RCTs（N=4415）显示，所有三种JAK抑制剂各剂量均显著优于安慰剂，呈剂量依赖性。Abrocitinib 100mg RR=3.54，200mg RR=5.30；Baricitinib 1mg RR=1.98，2mg RR=2.82，4mg RR=3.06；Upadacitinib 15mg RR=4.42，30mg RR=5.23。总体RR=4.09（95%CI 3.67-4.55），各剂量组内异质性低（I²=0%），但组间异质性高（I²=80.9%）。Upadacitinib 30mg效果最佳，baricitinib 1mg效果最弱。

3.3.2 EASI⁹⁰ Response
8项RCTs（N=3618）显示剂量依赖性疗效。Abrocitinib 100mg RR=3.68，200mg RR=6.48；Baricitinib 1mg RR=2.10，2mg RR=3.47，4mg RR=3.92；Upadacitinib 15mg RR=6.98，30mg RR=9.02。总体RR=4.82（95%CI 3.67-6.33），组间异质性显著（I²=79.8%），upadacitinib 30mg表现最优。

3.3.3 IGA 0/1 Response
9项RCTs（N=4412）显示所有剂量均优于安慰剂。Abrocitinib 100mg RR=3.38，200mg RR=5.22；Baricitinib 1mg RR=2.27，2mg RR=2.56，4mg RR=3.28；Upadacitinib 15mg RR=6.27，30mg RR=8.95。总体RR=5.29（95%CI 4.54-6.15），组间异质性高（I²=84.4%），upadacitinib 30mg效果最显著。

3.3.4 Percent Change From Baseline in EASI
8项RCTs（N=3618）显示各药物和剂量对EASI评分百分比变化的影响不同。Upadacitinib 30mg降幅最大（MD=-48.56），其次为abrocitinib 200mg（MD=-44.81），upadacitinib 15mg（MD=-41.33），abrocitinib 100mg（MD=-36.72），baricitinib 4mg（MD=-26.28），baricitinib 2mg（MD=-22.97），baricitinib 1mg（MD=-18.91）。总体MD=-33.33（95%CI -37.28至-29.38），异质性极高（I²=95%），组间异质性达96.2%。

3.3.5 Proportion of Patients With PP-NRS Response
9项RCTs（N=4391）显示所有剂量均优于安慰剂。Abrocitinib 100mg RR=2.70，200mg RR=3.62；Baricitinib 1mg RR=1.76，2mg RR=2.46，4mg RR=3.27；Upadacitinib 15mg RR=4.67，30mg RR=5.91。总体RR=3.97（95%CI 3.50-4.49），组间异质性高（I²=80.2%），upadacitinib 30mg最高，baricitinib 1mg最低。

3.4 Safety Outcomes
3.4.1 Any Adverse Events
7项研究报告不良事件。Abrocitinib 100mg（OR=1.63）和200mg（OR=2.08）以及upadacitinib 15mg（OR=1.29）和30mg（OR=1.67）均显著增加不良事件风险，呈剂量依赖性；Baricitinib各剂量与安慰剂无显著差异。总体OR=1.31（95%CI 1.20-1.49），异质性高（I²=69.9%）。常见不良事件：Abrocitinib主要引起恶心（100mg 0.07，200mg 0.17）；Baricitinib主要引起鼻咽炎和单纯疱疹感染（4mg时单纯疱疹感染发生率0.06，血浆肌酸激酶升高0.04）；Upadacitinib主要引起痤疮（15mg 0.10，30mg 0.16），此外还观察到中性粒细胞减少、带状疱疹、贫血