《MYCOSES》：Rezafungin Versus Caspofungin in Candidaemia and Invasive Candidiasis: A Post Hoc Pooled Analysis of Phase 2 and Phase 3 Trials
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背景：在2期STRIVE试验和3期ReSTORE试验（包括来自中国的ReSTORE中国扩展队列）中，雷扎芬净（rezafungin）治疗侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis, IC）和念珠菌血症（candidaemia）的疗效和安全性已得到
背景：在2期STRIVE试验和3期ReSTORE试验（包括来自中国的ReSTORE中国扩展队列）中，雷扎芬净（rezafungin）治疗侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis, IC）和念珠菌血症（candidaemia）的疗效和安全性已得到证实。目的：此事后汇总分析（post hoc analysis）首次评估了来自所有双盲、随机化2期和3期雷扎芬净试验的合并数据，并在一个大规模、多样化人群中全面评估了结局。方法：研究对象为STRIVE（NCT02734862）和ReSTORE（NCT03667690）（包括中国扩展队列）中患有念珠菌血症/IC的成人，这些患者接受每周一次雷扎芬净400/200 mg或每日一次卡泊芬净（caspofungin）70/50 mg治疗，疗程≤4周。在改良意向治疗（modified intent-to-treat, mITT）人群中评估疗效。终点为第30天全因死亡率（all-cause mortality, ACM，主要终点）、第5天和第14天的真菌学应答（mycological response，次要终点）以及血培养转阴时间（time to negative blood cultures, TTNBC，次要终点）。在安全性人群中评估治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）。结果：共纳入372例患者（雷扎芬净组179例；卡泊芬净组193例）。第30天ACM：雷扎芬净组20%（33/161）对比卡泊芬净组22%（39/178）（加权差异?2.4% [95%置信区间?11.2至6.4]）。第5天和第14天真菌学清除率：雷扎芬净组分别为73%和70%，卡泊芬净组分别为65%和68%。中位TTNBC：雷扎芬净组短于卡泊芬净组（分别为23.1小时对比36.7小时；p = 0.0073）。两组不良事件谱总体相似。结论：这项包括中国扩展队列的2期和3期数据汇总分析支持雷扎芬净的疗效和安全性。雷扎芬净非劣效于卡泊芬净，且真菌学清除更早。
**研究背景、问题与目的**：侵袭性念珠菌病（IC）和念珠菌血症是住院患者中常见的高发病率和高死亡率疾病，尤其在重症监护病房（ICU）中，粗死亡率约达40%，并带来重大经济负担。棘白菌素类（echinocandins）是推荐的一线治疗药物，但全球范围内耐药的非白色念珠菌（non-albicans Candida）物种的出现，以及世界卫生组织将念珠菌列为关键优先病原体，凸显了对新型抗真菌药物的迫切需求。雷扎芬净（rezafungin）是一种新一代棘白菌素，具有改进的化学稳定性、独特的药代动力学/药效学特性，允许每周一次给药并实现高前负荷暴露。此前2期STRIVE和3期ReSTORE试验已证实其疗效，但尚未对包括中国扩展队列在内的所有2期和3期试验数据进行合并分析。本研究首次对来自所有双盲、随机化2期和3期雷扎芬净试验（包括STRIVE、ReSTORE及ReSTORE中国扩展队列）的数据进行事后汇总分析，旨在评估雷扎芬净在更大、更多样化人群中的疗效和安全性。论文发表在《MYCOSES》。
**主要关键技术方法**：研究人员采用了来自STRIVE（NCT02734862）和ReSTORE（NCT03667690）两项多中心、双盲、随机对照试验（包括ReSTORE中国扩展队列）的合并数据。患者为成人，随机接受静脉注射雷扎芬净（第1天400 mg，第8天200 mg，可选第15天和第22天200 mg）或卡泊芬净（第1天70 mg，之后每日50 mg）。主要疗效终点为第30天全因死亡率（ACM），次要终点包括第5天和第14天真菌学应答（定义为血培养转阴）及血培养转阴时间（TTNBC）。安全性评估基于治疗中出现的不良事件（TEAEs）。统计分析采用分层Miettinen–Nurminen方法计算加权治疗差异，TTNBC使用Kaplan–Meier方法分析。
**研究结果**：
- **3.1 患者**：汇总分析纳入372例患者（雷扎芬净组179例，卡泊芬净组193例）；改良意向治疗（mITT）人群339例（雷扎芬净组161例，卡泊芬净组178例）。两组基线特征相似，但雷扎芬净组男性比例更高（67% vs. 57%）。常见分离菌种为白色念珠菌（C. albicans）、光滑念珠菌（C. glabrata）、热带念珠菌（C. tropicalis）和近平滑念珠菌（C. parapsilosis），所有菌株对两种药物均敏感。
- **3.2 疗效（mITT人群）**：雷扎芬净在第30天ACM方面非劣效于卡泊芬净（20% vs. 22%，加权差异?2.4%，95% CI ?11.2至6.4）。第5天真菌学清除率：雷扎芬净组73% vs. 卡泊芬净组65%（加权差异8.6%，95% CI ?1.1至18.3）；第14天清除率分别为70% vs. 68%（加权差异3.0%）。雷扎芬净组在24小时和48小时血培养转阴比例更高，中位TTNBC显著更短（23.1小时 vs. 36.7小时，p = 0.0073）。
- **3.3 按念珠菌物种的疗效**：针对白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌，雷扎芬净在第5天和第14天的真菌学清除率均高于卡泊芬净，但差异未达统计学显著性。
- **3.4 其他亚组和特殊人群**：在老年患者（≥65岁）中，雷扎芬净组第30天ACM显著更低（18% vs. 34%，加权差异?16.3%），且第5天和第14天真菌学清除率显著更高。在肾功能不全患者（估算肌酐清除率<60 mL/min）中，雷扎芬净组第30天ACM也显著更低（17% vs. 30%，加权差异?15.0%）。在ICU患者中，雷扎芬净组第5天真菌学清除率显著更高（76% vs. 60%，加权差异17.1%），中位TTNBC更短（22.9小时 vs. 48.9小时，p = 0.003），且ICU住院时间中位数更短（13天 vs. 17天）。
- **3.5 安全性**：两组安全性特征相似。TEAEs发生率：雷扎芬净组92% vs. 卡泊芬净组85%；药物相关TEAEs：16% vs. 13%。常见TEAEs包括低钾血症、腹泻、贫血和发热。严重不良事件（SAEs）发生率：53% vs. 50%，导致死亡的SAEs：23% vs. 26%，均被认为与药物无关。
**讨论与结论**：本研究是首次对全部2期和3期雷扎芬净试验数据进行汇总分析，纳入中国扩展队列后，成为迄今最大、最多样化的患者群体。结果证实雷扎芬净非劣效于卡泊芬净，且在第30天ACM方面，两组间差异无统计学意义。雷扎芬净组真菌学清除更早，尤其在第5天清除率及TTNBC方面显示出优势，这可能与雷扎芬净独特的药代动力学特征（如低清除率和长半衰期约133小时）相关，有助于实现快速感染清除并降低耐药菌株选择风险。探索性亚组分析提示，在老年患者、肾功能不全患者及ICU患者中，雷扎芬净可能带来额外获益，包括更低的死亡率和更快的真菌学清除。研究结论部分强调：这项2期和3期临床试验数据（包括中国扩展队列）的汇总分析确认了雷扎芬净治疗成人念珠菌血症和IC的疗效和安全性，并证明其在第30天ACM方面非劣效于卡泊芬净。雷扎芬净还与更早的真菌学清除相关，尤其在随机化时念珠菌培养阳性、仅患念珠菌血症以及入住ICU的患者中。这些发现进一步强化了雷扎芬净在这一高风险人群中的潜在临床获益。
