《LIVER INTERNATIONAL》：Neurofilament Light Chain in Cerebrospinal Fluid and Blood Identifies Patients With Minimal and Overt Hepatic Encephalopathy
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背景：轻微型肝性脑病（MHE）是肝硬化的一种未被充分诊断的并发症，与进展为显性肝性脑病（HE）相关。门体性肝性脑病评分（PHES）是推荐诊断标准，但其应用受资源限制和准确性有限所阻碍。神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在神经轴突和星形胶质细胞损
背景：轻微型肝性脑病（MHE）是肝硬化的一种未被充分诊断的并发症，与进展为显性肝性脑病（HE）相关。门体性肝性脑病评分（PHES）是推荐诊断标准，但其应用受资源限制和准确性有限所阻碍。神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在神经轴突和星形胶质细胞损伤期间释放，可能作为HE的生物标志物。研究人员研究了脑脊液（CSF）和血清中NfL和GFAP在整个HE谱系中的水平，并评估了它们的相关性和诊断性能。
方法：在这项横断面研究中，纳入35例肝硬化患者和14例健康对照（HC）。MHE定义为PHES < ?4，显性HE根据West Haven标准分级。使用单分子阵列技术定量CSF和血清中的NfL和GFAP。
结果：CSF和血清中的NfL浓度从HC到未受损患者、MHE及显性HE逐步升高（p < 0.0001）。CSF与血清NfL强相关（rho = 0.888, p < 0.0001），CSF和血清NfL区分MHE和显性HE与未受损患者及HC的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为0.877–0.902和0.930–0.951。GFAP在CSF与血清之间呈中等相关（rho = 0.496, p < 0.0004），在CSF中具有区分价值（AUROC为0.777–0.800），但程度低于NfL。
结论：在HE中，可通过CSF和血清中的NfL检测到神经轴突损伤。CSF与血清的强相关性表明，血清NfL可作为MHE和显性HE的微创生物标志物。
**论文解读：神经丝轻链（NfL）在脑脊液和血液中识别轻微型和显性肝性脑病（HE）患者**
**研究背景与问题**
肝性脑病（HE）是肝硬化患者的常见并发症，其中轻微型肝性脑病（MHE）影响约半数肝硬化患者，但由于缺乏简便、准确的诊断工具，临床实践中常被漏诊。MHE表现为注意力、精神运动速度和执行功能的细微认知障碍，虽在常规检查中难以发现，却显著影响患者的生活质量、驾驶能力、跌倒风险及进展为显性HE（OHE）的概率。目前，推荐诊断MHE的金标准是门体性肝性脑病评分（PHES），但该测试需标准化操作和规范解读，受限于资源和工作流程，实际应用率低。因此，亟需一种可重复、能早期反映神经损伤的互补生物标志物，以辅助风险分层和诊断。
神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）分别是神经轴突和星形胶质细胞损伤后释放至脑脊液（CSF）和血液的中枢神经系统（CNS）衍生蛋白。NfL作为大直径轴突的结构蛋白，半衰期长，是持续神经损伤的稳定标志物；GFAP则与血脑屏障完整性相关。既往研究在肝硬化患者中观察到了血清NfL升高，但GFAP结果不一致；CSF在HE中的研究极少，尤其缺乏针对MHE和OHE整个谱系的系统评估。为此，研究人员开展本研究，旨在探讨CSF和血清中NfL和GFAP在HE谱系中的水平、相关性及诊断效能，并验证血清NfL能否作为微创替代指标。该论文发表于《LIVER INTERNATIONAL》。
**主要技术方法**
这是一项横断面研究，纳入2023年4月至2025年6月间丹麦埃斯比约大学医院消化科的35例肝硬化患者和14例年龄、性别匹配的健康对照（HC）。肝硬化诊断依据临床、血清学、放射学或组织学结果，排除已知痴呆、严重低钠血症、肾衰竭、心力衰竭及慢性阻塞性肺疾病等。患者分为三组：未受损组（PHES≥?4）、MHE组（PHES
**研究结果**
**3.1 NfL和GFAP在健康对照和肝硬化患者中的浓度**
CSF和血清NfL浓度从HC、未受损患者、MHE到OHE呈逐步升高趋势（p<0.0001）。MHE患者的CSF NfL中位数（1486 pg/mL）显著高于未受损患者（929 pg/mL，p=0.048）和HC（774 pg/mL，p=0.004），OHE患者（3707 pg/mL）也显著高于未受损患者（p=0.011）和HC（p=0.001）。CSF GFAP在MHE患者中高于HC（p=0.047），但其余组间差异不显著；血清GFAP在各组间均无差异（p=0.2921）。此外，在未受损患者和HC中，有害饮酒（磷脂酰乙醇>0.3 μmol/L）与更高的CSF NfL水平相关（p=0.043）。
**3.2 CSF与血清NfL和GFAP浓度的相关性**
CSF和血清NfL呈强正相关（Spearman’s rho=0.888，p<0.0001），校正年龄和BMI后仍显著（rho=0.783）。CSF与血清GFAP相关性较弱（rho=0.496，p=0.0004），校正后类似（rho=0.476）。CSF中NfL和GFAP之间呈中等相关（rho=0.616，p<0.0001）。
**3.3 CSF NfL和GFAP与心理测试评分、氨和白细胞介素-6（IL-6）的相关性**
CSF NfL与PHES（rho=?0.469，p=0.0017）、CRT指数（rho=?0.359，p=0.0236）和ANT（rho=?0.392，p=0.0074）均呈显著负相关。CSF GFAP仅与PHES呈负相关（rho=?0.352，p=0.0210），与CRT指数和ANT无显著关联。CSF NfL与血清IL-6强相关（rho=0.642，p<0.0001），但与CSF IL-6无相关（rho=0.057，p=0.6945）；CSF GFAP与血清IL-6中等相关（rho=0.484，p=0.0005），与CSF IL-6不相关。血氨水平与CSF NfL正相关（rho=0.376，p=0.0088），与CSF GFAP呈趋势性相关（p=0.0592）。
**3.4 NfL和GFAP的区分性能**
ROC分析显示，CSF NfL区分MHE/OHE与未受损肝硬化患者的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.877（95% CI 0.75–1.00），加入HC后增至0.902；最佳截断值1144 pg/mL时，灵敏度93.3%、特异度75%，正确分类83%–86%的患者。CSF GFAP的AUROC分别为0.777和0.800。血清NfL区分MHE/OHE与未受损患者的AUROC为0.930，加入HC后为0.951；而血清GFAP的AUROC仅0.610–0.649，无统计学意义。氨的AUROC为0.62–0.73，性能低于NfL。
**讨论与结论**
研究表明，CSF和血清中的NfL在MHE和OHE患者中显著升高，提示存在持续的神经轴突损伤，且CSF与血清NfL强相关，支持血清NfL作为微创生物标志物的可行性。GFAP在CSF中虽有升高但幅度有限，血清中无差异，区分效能弱于NfL，提示星形胶质细胞反应可能更局限。NfL与血清IL-6及血氨的正相关，进一步支持全身炎症和氨共同驱动神经轴突损伤的假设。与既往仅关注血清或住院OHE患者的研究不同，本研究首次在配对CSF和血清样本中系统评估HE全谱系，证实NfL的诊断性能优于氨和GFAP。
研究结论部分原文翻译如下：“总之，我们的研究结果提供了概念验证，即通过NfL可在肝硬化中检测到神经轴突损伤，在CSF和血清中均能稳健区分MHE/OHE与未受损患者。血清NfL紧密反映CSF水平，提示基于血液的方法可能提供一种可行的替代CSF取样的方案，同时保持区分能力。GFAP信息量较少，提示NfL可能是该背景下更具临床可操作性的生物标志物。如果在更大规模前瞻性队列中得到证实，血清NfL可帮助优先筛选需心理评估的患者，并支持生物标志物指导的早期HE检测和监测策略。”
