Delgocitinib 对比局部钙调神经磷酸酶抑制剂治疗特应性皮炎的疗效与安全性：一项系统评价与网络荟萃分析

《Dermatologic Therapy》：Comparative Efficacy and Safety of Delgocitinib Versus Topical Calcineurin Inhibitors for Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis

　　

背景：Delgocitinib 是首个获批用于特应性皮炎（AD）的局部 Janus 激酶（JAK）抑制剂。然而，其与已确立的钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司和吡美莫司）的疗效比较仍不明确。目的：本系统评价与网络荟萃分析（NMA）旨在评估局部 Delgocitinib 对比他克莫司和吡美莫司在 AD 患者中的疗效与安全性。方法：研究人员系统检索了 PubMed、Cochrane 图书馆和 CNKI，纳入比较 Delgocitinib、他克莫司、吡美莫司或赋形剂在 AD 中应用的随机对照试验（RCT）。采用 R（V4.3.1）中的 gemtc 包进行贝叶斯 NMA。主要结局指标为研究者整体评估（IGA）评分 0/1（清除/几乎清除）或医师整体评估（PGA）改善≥90%。次要结局指标包括湿疹面积与严重程度指数（EASI）、改良 EASI（mEASI）、体表面积（BSA）和不良事件（AE）。结果：共纳入 20 项 RCT（N=5615）。与赋形剂相比，Delgocitinib 0.25%（比值比 [OR]：9.8，95% 可信区间 [CrI]：2.9–38）和 0.5%（OR：11，95% CrI：3.2–39）均显示出显著疗效。数值上，Delgocitinib 的点估计值高于他克莫司 0.1%（OR：5.7，95% CrI：2.8–12）和吡美莫司 1%（OR：3.1，95% CrI：1.9–5.4），但各活性治疗组间的 CrI 存在较大重叠。未观察到与活性对照相比具有统计学显著优效性。治疗效应在儿童亚组中更为显著。所有活性治疗组的安全性特征相似。结论：局部 Delgocitinib 在治疗 AD 方面显示出数值上优于他克莫司和吡美莫司的疗效，且短期安全性相当。然而，间接比较未揭示其相对于活性对照的统计学显著优效性。这些发现提示 Delgocitinib 是一种有前景的非甾体局部选择，但需要直接的头对头试验来确认其相对定位。

**论文解读：Delgocitinib 对比局部钙调神经磷酸酶抑制剂治疗特应性皮炎的疗效与安全性：一项系统评价与网络荟萃分析**

**研究背景与问题**
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，全球影响超过2亿人，儿童患病率高达20%，成人约10%。疾病以剧烈瘙痒和湿疹样皮损为特征，常始于儿童期并持续至成年，显著降低生活质量。局部糖皮质激素（TCS）长期是AD治疗的基石，但长期使用存在皮肤萎缩、毛细血管扩张等潜在副作用。局部钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI），即他克莫司软膏和吡美莫司乳膏，作为一线非甾体替代方案被广泛推荐，但使用中有时会出现一过性烧灼感，且长期安全性担忧（尽管存在争议）在某些临床环境中持续存在。近年来，靶向特定免疫通路的新型局部抗炎药物问世。Delgocitinib 是一种泛 Janus 激酶（JAK）抑制剂，是首个获批用于AD的局部 JAK/STAT 通路抑制剂。通过抑制 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2，Delgocitinib 阻断参与AD发病的关键细胞因子（如 IL-4、IL-13、IL-31）信号，从而抑制炎症并改善皮肤屏障功能。III期试验已证实其在成人和儿童中的疗效与安全性。值得注意的是，Delgocitinib 的监管批准状态在不同地区存在差异：2020年首先在日本获批用于AD，在欧洲和中国则较新获批或正在评估中（主要用于慢性手部湿疹），在美国尚未获批任何适应症。随着 Delgocitinib 进入临床实践，了解其在已确立治疗层级中的相对位置对临床医生至关重要。目前，直接比较 Delgocitinib 与上述一线药物的临床研究很少。网络荟萃分析（NMA）提供了一个稳健的统计框架，可综合多项随机对照试验（RCT）的直接和间接证据，从而在头对头试验有限时实现比较效果研究。本研究旨在进行系统评价与NMA，精确评估局部 Delgocitinib 对比局部他克莫司和吡美莫司治疗AD的相对疗效与安全性，为循证临床决策提供更详细的信息。论文发表在《Dermatologic Therapy》。

**主要技术方法**
研究人员采用系统评价与贝叶斯网络荟萃分析（NMA）方法。文献检索覆盖 PubMed、Cochrane 图书馆（CENTRAL）和中国知网（CNKI），从建库至2025年12月。纳入标准为：任何年龄的AD患者（根据有效标准诊断）；干预措施为局部 Delgocitinib 软膏（任何浓度）；对照为局部他克莫司软膏（0.03%或0.1%）、局部吡美莫司乳膏（1%）或赋形剂/安慰剂；结局指标包括主要疗效（研究者整体评估[IGA] 0/1 或医师整体评估改善≥90%[PGA90]）和安全性（任何不良事件[AE]发生率）；研究设计为 RCT，无语言限制。最终纳入20项 RCT（N=5615），包括4项 Delgocitinib 试验（均来自日本人群，样本量共725例）、9项吡美莫司试验和7项他克莫司试验（样本队列来自全球多中心）。采用 R（V4.3.1）的 gemtc 包进行贝叶斯 NMA，使用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）框架，设置非信息先验，随机效应模型。通过节点分裂法评估一致性，采用累积排名曲线下面积（SUCRA）进行治疗排序。

**研究结果**
**3.1. 研究选择与特征**：共识别27条记录，筛选后4项 Delgocitinib RCT 符合纳入标准（2018-2021年发表），仅一项小型 RCT 直接比较了 Delgocitinib 与0.1%他克莫司。由于直接比较 RCT 稀缺，研究人员检索了吡美莫司和他克莫司的安慰剂对照 RCT，从8项近期系统评价中选取9项吡美莫司 RCT 和7项他克莫司 RCT 进行 NMA。所有20项研究特征见表1，疗程3-12周，多数纳入轻中度或中重度AD患者。网络几何图显示所有活性治疗通过赋形剂连接，均为间接比较。

**3.2. 偏倚风险评估**：整体偏倚风险低至中等，常见问题为部分早期 TCI 试验结局评估者盲法缺失及长期随访中高脱落率。

**3.3. NMA 结果**
**3.3.1. 主要疗效结局（IGA 0/1 或 PGA90）**：20项 RCT 提供数据，节点分裂分析无显著全局不一致性（p>0.10）。与赋形剂相比，所有活性治疗均显著更有效。数值上，Delgocitinib 0.5%（OR: 11, 95% CrI: 3.2–39; SUCRA: 93%）和 Delgocitinib 0.25%（OR: 9.8, 95% CrI: 2.9–38; SUCRA: 89%）的 OR 和 SUCRA 值高于他克莫司 0.1%（OR: 5.7, 95% CrI: 2.8–12; SUCRA: 68%）和吡美莫司 1%（OR: 3.1, 95% CrI: 1.9–5.4; SUCRA: 23%），但活性治疗比较间的 CrI 重叠较大（例如 Delgocitinib 0.5% vs. 他克莫司 0.1% 的 OR 为 1.93, 95% CrI: 0.48–7.5），表明无统计学显著差异。在儿童亚组分析（12项 RCT）中，Delgocitinib 的治疗效应估计值数值上更显著：Delgocitinib 0.5%（OR: 68, 95% CrI: 7.1–4.9e+03）和 0.25%（OR: 36, 95% CrI: 4.7–2.8e+03）。

**3.3.2. 次要疗效结局**：由于较早期 TCI 试验对 EASI、mEASI 和 BSA 结局的报告不一致，无法形成 NMA 连接网络，因此仅呈现4项 Delgocitinib 试验的配对荟萃分析结果。**EASI**：Delgocitinib 0.5%（MD: –49.33, 95% CI: –59.55 至 –39.11）和 0.25%（MD: –43.43, 95% CI: –54.97 至 –31.88）较赋形剂显著降低。**mEASI-50/75**：Delgocitinib 显著优于赋形剂（例如 mEASI-75: 0.5% 的 OR 为 8.11, 0.25% 的 OR 为 7.28）。**BSA**：两种浓度 Delgocitinib 均观察到显著降低。

**3.3.3. 安全性：不良事件发生率**：17项 RCT（N=4452）报告 AE 数据。NMA 显示，除他克莫司 0.1%（OR: 2.1, 95% CrI: 1.1–4.3）外，任何活性治疗与赋形剂之间在 AE 发生率上无统计学显著差异。Delgocitinib 0.25%（OR: 1.1, 95% CrI: 0.63–2.0）、Delgocitinib 0.5%（OR: 1.1, 95% CrI: 0.61–2.1）、吡美莫司 1%（OR: 1.1, 95% CrI: 0.82–1.5）和他克莫司 0.03%（OR: 0.95, 95% CrI: 0.65–1.5）的 AE OR 值。多数 AE 为轻中度，最常见的是应用部位反应。Delgocitinib 试验中未报告治疗相关的严重 AE 或死亡。

**讨论与结论**
讨论部分指出，这是首个专门比较新获批的局部 JAK 抑制剂 Delgocitinib 与已确立一线 TCI 治疗AD的系统评价与NMA。与以往大规模 NMA 不同，本研究单独对 Delgocitinib 进行贝叶斯比较，并进行了儿童亚组分析，发现儿童中数值效应更大，这是关键创新。Delgocitinib 的分子机制涉及 JAK-STAT 通路的广泛抑制，靶向更广泛的细胞因子谱（包括 IL-4、IL-13、IL-31 和 TSLP），可能解释其数值上更高的疗效。儿童中显著的数值效应具有临床意义，因为该人群疾病更严重且长期安全治疗选择更少。安全性分析显示 Delgocitinib 短期 AE 特征与赋形剂和吡美莫司相当，他克莫司 0.1% 的更高 AE 信号与其已知副作用（应用部位烧灼感和瘙痒）一致。但需注意长期安全性监测。尽管 SUCRA 排名和点估计有利于 Delgocitinib，但活性治疗间间接比较的 CrI 重叠较大，因此不能声称统计学优效性。研究优势包括全面的文献检索、遵循 PRISMA-NMA 指南、使用严格贝叶斯方法、纳入成人及儿童数据，以及利用现有高质量荟萃分析选择 TCI 试验的创新策略。局限性包括：Delgocitinib RCT 数量有限（n=4）且疗程短（安慰剂对照期4周）；证据网络高度依赖间接比较；无法对次要连续结局进行 NMA；未考虑成本效益；未调整基线疾病严重程度。结论：本贝叶斯 NMA 表明，局部 Delgocitinib 在治疗AD方面具有数值上优于局部他克莫司和吡美莫司的短期疗效，且安全性相当。然而，由于间接比较中 CrI 重叠以及缺乏直接头对头试验，不能声称统计学优效性。这些发现支持 Delgocitinib 作为AD非甾体局部治疗装备中的有效新选择，但其相对定位需未来直接比较研究确认。