《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Liver Cancer in Methylmalonic and Propionic Acidemias: A Rare Complication? A Clinico-Pathological Study of 24 Livers
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在甲基丙二酸血症（MMA）和丙酸血症（PA）中，肝脏或肝肾移植是针对代谢失代偿、肾衰竭（MMA）以及改善生活质量的适应症。既往曾有报道在五名MMA患者中发现肝癌。研究人员对23例移植摘除的肝脏及1例癌症组织进行了病理学特征分析，以调查是否存在癌前病变。研究纳入
在甲基丙二酸血症（MMA）和丙酸血症（PA）中，肝脏或肝肾移植是针对代谢失代偿、肾衰竭（MMA）以及改善生活质量的适应症。既往曾有报道在五名MMA患者中发现肝癌。研究人员对23例移植摘除的肝脏及1例癌症组织进行了病理学特征分析，以调查是否存在癌前病变。研究纳入了7名PA患者、16名MMA患者，以及1名因MMA接受肾移植后发生癌症的患者。收集了肝功能测试、甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声数据。进行了常规及特殊染色。一半患者的肝功能测试或超声观察到异常。两名患者存在肝硬化（一名MMA，一名PA）。AFP最高值为28 ng/mL。关键病变存在于83%的病例中，表现为透明细胞簇和结节：这些肝细胞肿胀，细胞核位于中央，与肝实质界限分明，位于门管区周围。与周围肝组织相比，这些细胞含有的糖原较少；20%的病例观察到大泡性脂肪变性。除两例外，其余均存在纤维化，多数为1期（67%），门管区伴有轻度淋巴细胞炎症。在年龄最大的三名患者（一名PA，两名MMA）中观察到大细胞异型增生。这些细胞簇和结节的表型突出了线粒体和LFABP的缺失。在远离结节处观察到谷氨酰胺合酶异常标记。该肝癌为肝细胞癌。所有患者均观察到肝脏异常。透明细胞簇和结节可能源于丙酰辅酶A积累和线粒体功能障碍。这种异常病理表现支持尽早进行肝脏移植。建议定期进行AFP和超声的肝脏监测。
甲基丙二酸血症（MMA）和丙酸血症（PA）是罕见的蛋白质代谢遗传性疾病。这两种疾病均可导致长期的神经认知功能障碍、肾衰竭（MMA）和心肌病（PA），且既往通常认为其不存在严重的肝脏疾病。然而，临床上逐渐发现存在实验室指标、超声及病理学异常。毒代产物引起的继发性线粒体功能障碍及能量缺乏被认为是长期并发症的关键机制。肝脏移植的原理在于提供大量正常的“缓冲”酶，从而减少代谢失代偿和器官损伤。研究人员曾在2008年报道了MMA中的首例肝癌，基于线粒体功能障碍可能诱发癌前病变的假设，研究人员重新分析了该肿瘤及23例因MMA和PA进行移植而摘除的原位肝脏，以识别异型增生，从而为有机酸血症中早期肝移植的推荐提供依据。
该研究为一项回顾性观察研究，论文发表在《Journal of Inherited Metabolic Disease》。队列样本来源于研究机构在25年间（1993至2019年）因PA和MMA接受移植的24例患者（23例肝移植者及1例肾移植后发生癌症者）。研究人员主要采用了以下关键技术方法：常规及特殊染色组织病理学评估（包括HES染色、Masson三色、PicroSirius红、Gordon-Sweet网状纤维、PAS及PAS淀粉酶染色）以对肝小叶损伤、炎症及纤维化进行评分（如NASH CRN及METAVIR评分系统）；运用包含HepPar1、AFP、Glypican-3、β-catenin、谷氨酰胺合酶（GS）、肝脂肪酸结合蛋白（LFABP）、C反应蛋白（CRP）、EpCAM、细胞角蛋白（CK）及CD34等抗体的大规模免疫组织化学（IHC）分析，以鉴定病变中异常透明细胞簇的线粒体表型、代谢通路改变及微血管异常。结合临床代谢指标监控与影像学特征评估癌前病变。
患者与组织学病变
通过对23例移植前患者特征分析发现，多数患者存在明显的代谢失代偿、发育迟缓和靶器官并发症。在移植前，约半数患者出现肝功能轻度异常，血清AFP轻度升高，但超声未检测到结节。肝脏大体标本外观肿大且色淡。关键的组织学发现在83%的肝脏中发现了异常的透明肝细胞簇和结节，这些细胞肿胀、核居中、糖原含量减少且与周围实质界限清晰。这些结节的数量和体积与患者移植时的年龄呈正相关。
主要表型与癌前特征
免疫组织化学分析显示，在这些透明细胞结节中，作为线粒体标志物的HepPar1表达显著降低或缺失，LFABP表达亦呈下降趋势。在部分结节边缘的细胞中出现CRP表达。研究在年龄最大的三名患者中发现了局灶性的大细胞异型增生，这些部位并未表达AFP或Glypican-3，表明其为癌前早期病变。与此同时，所有肝脏均存在微循环异常，包括门脉毛细血管增生。此外，所有肝脏均表现出异常的GS表达，提示为清除过量氨而引发的代偿性代谢途径改变。
肝癌
研究中重新分析了一名因MMA在肾移植后发生肝脏恶性肿瘤的患者。该患者确诊肿瘤时AFP中度升高，影像学显示巨大坏死性肝占位。病理活检初诊为肝细胞恶性肿瘤-非特指型（THM-NOS），但在随后的尸检组织中，通过免疫染色排除了肝母细胞瘤等其他亚型，最终依据世界卫生组织（WHO）分类修订诊断为低分化肝细胞癌（HCC）。其非肿瘤区域同样观察到了少量的透明细胞结节和散在的大细胞异型增生灶。
讨论与结论
研究人员指出，所有被研究的有机酸血症患者均存在肝脏异常。大宗的肝细胞透明结节可能由丙酰辅酶A积累及引起的继发性线粒体能量缺乏所致。年龄较大的患者中出现的大细胞异型增生与代谢物的长期毒性暴露及纤维化协同作用有关，这是引发肝癌的高危因素。为预防癌变，该研究证明异常的病理进展支持在有机酸血症中早期进行肝移植。由于代谢物长期累积增加肿瘤风险，且应用带有致病基因的肝脏进行多米诺移植存在潜在致癌风险，应予以避免。
研究结论：MMA和PA均伴有病理性的肝脏疾病，表现为肝小叶和结构异常。透明细胞簇和结节是判断肝脏疾病的关键标志，结节大小与移植年龄相关，为早期肝移植提供了额外依据。多数病例存在门脉或间隔纤维化，且在年龄较大的患者中更为严重。大细胞异型增生虽罕见，但在年长患者中可能更严重且具有极高的癌变风险，尤其是在MMA患者中。随着诊疗水平的提高，更多患者将面临这一风险，建议每半年联合监测AFP与超声进行肝脏监测，一旦发现结节应立即活检，若出现结节或异型增生病变应紧急考虑肝移植。
