《Metabolism》：TRIM72 alleviates skeletal muscle atrophy by modulating mt-dsRNA/RIG-I signaling
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摘要骨骼肌萎缩表现为肌肉质量与功能的下降，其成因可能包括衰老、神经损伤以及疾病引发的继发性萎缩。目前一个尚未解决的关键问题是：这些不同的致病因素究竟是如何通过共同的下游机制导致肌肉持续恶化的。在本研究中，我们在多种小鼠模型（衰老、去神经及地塞米松处理组）中证实了细胞质双链RNA在
摘要
骨骼肌萎缩表现为肌肉质量与功能的下降，其成因可能包括衰老、神经损伤以及疾病引发的继发性萎缩。目前一个尚未解决的关键问题是：这些不同的致病因素究竟是如何通过共同的下游机制导致肌肉持续恶化的。在本研究中，我们在多种小鼠模型（衰老、去神经及地塞米松处理组）中证实了细胞质双链RNA在肌肉萎缩中的作用。来自受损线粒体的双链RNA会异常激活先天免疫传感器RIG-I信号通路，进而引发炎症并导致肌肉萎缩。此外，将线粒体双链RNA转移到健康的肌管中即可重现萎缩表型并激活RIG-I信号通路。进一步研究还发现，E3连接酶TRIM72是调控RIG-I信号通路的肌肉特异性因子。TRIM72通过两种机制抑制mt-dsRNA/RIG-I通路：其一是通过与其CARD结构域相互作用使RIG-I发生泛素化从而促使其降解；其二则是保护线粒体以防止双链RNA泄漏。因此，TRIM72缺失会加剧肌肉萎缩，而补充重组TRIM72则能改善肌肉状况并抑制体内的RIG-I信号通路。在临床人群中，多种疾病导致的肌肉萎缩过程中血浆TRIM72水平都会下降，而肌肉恢复时该水平又会上升。总体而言，我们的研究揭示了mt-dsRNA/RIG-I通路在肌肉萎缩中的关键作用，并确定TRIM72既是这一通路的重要调节因子，也可能具有潜在的治疗价值。
引言
骨骼肌萎缩是指肌肉质量与功能逐渐丧失的疾病，其病因包括衰老、废用、去神经以及慢性疾病[1]、[2]。肌肉萎缩不仅会导致严重的身体功能障碍、更高的发病率，还会降低生活质量[3]、[4]、[5]。更为重要的是，尽管病因各异，但肌肉萎缩一旦开始往往会在初始诱因消除后仍持续进展[6]、[7]。因此，不同病因引发的肌肉萎缩背后共有的自我维持机制仍有待阐明。
线粒体功能紊乱是骨骼肌萎缩的常见特征，具体表现包括生物能量代谢障碍、线粒体动态失衡、线粒体质量下降以及过度氧化应激[8]、[9]、[10]。严重的线粒体损伤最终可能导致细胞死亡。在疾病早期，肌管会出现促炎表型变化。线粒体核酸向细胞质的泄漏会激活视黄酸诱导基因I样受体通路，从而启动类似抗病毒的先天免疫反应[11]。此外，线粒体双链RNA在引发炎症方面的作用甚至可能比线粒体双链DNA更为重要[12]，但目前尚未有研究探讨双链RNA在肌管中的功能。
除了明确mt-dsRNA/RIG-I通路在肌肉萎缩中的作用外，找到可作为治疗靶点的肌肉特异性调节因子也至关重要。RIG-I信号通路的激活不仅取决于细胞质中双链RNA的出现[13]，还与蛋白质稳态及负调控机制密切相关[14]、[15]。TRIM家族蛋白通常具有E3泛素连接酶活性，可参与维持先天免疫信号通路的稳态[16]、[17]。骨骼肌很可能通过特定的E3连接酶对RIG-I进行调控，从而控制由mt-dsRNA引发的炎症反应。不过，目前针对抑制RIG-I激活的肌肉特异性机制的研究还十分有限。
为探究这些问题，我们建立了多种肌肉萎缩小鼠模型（衰老、去神经及地塞米松处理组）。研究结果表明，mt-dsRNA/RIG-I通路是多种肌肉萎缩疾病中的核心病理机制。同时，通过细胞实验、TRIM72基因敲除小鼠模型以及肌肉萎缩患者样本的分析，我们确定TRIM72是调控RIG-I信号通路的关键内源性因子。此外，补充重组TRIM72有望成为预防和治疗肌肉萎缩的新方法。
内容节选
动物实验
所有动物实验均获得中国中日友好医院动物伦理委员会的批准，并严格按照相关规范实施。野生型C57BL/6雄性小鼠购自北京华福康生物科技有限公司，TRIM72基因敲除小鼠则来自赛吉恩生物科技。我们使用握力计（YLS-13 A，中国益岩公司）检测小鼠的握力，以此评估其整体肌肉功能。下肢的骨骼肌……
骨骼肌萎缩模型中线粒体功能及双链RNA水平发生改变
线粒体功能紊乱是骨骼肌萎缩的典型特征。我们首先在老年小鼠模型中观察了这一现象。与8周龄的年轻小鼠相比，18月龄的老年小鼠握力显著降低（图1A），腓肠肌肌纤维横截面积也明显减小（图1B）。电子显微镜观察显示，老年肌肉中结构异常的线粒体比例更高（图1C）。通过对肌肉转录组数据进行的生物信息学分析……
讨论
在本研究中，我们在多种骨骼肌萎缩模型中观察到了线粒体功能紊乱以及mt-dsRNA积累的现象。我们通过组织学和分子生物学证据表明，细胞质中的mt-dsRNA可通过调控RIG-I信号通路及其下游的促炎反应，进一步加重肌肉萎缩。同时，我们发现肌肉特异性的E3连接酶TRIM72具有抑制dsRNA/RIG-I通路的作用。这些发现共同为肌肉萎缩的发病机制提供了新的解释。
CRediT作者贡献说明
廖立伟：文章撰写——初稿编写、可视化分析、结果验证、软件应用、资源整理、项目管理、正式数据分析。郑子文：结果验证、项目管理、实验研究、数据整理。徐卫东：项目管理、研究方法设计、正式数据分析、数据整理。郭俊伟：可视化分析、结果验证、软件应用、资源整理、数据整理。姚思敏：项目管理、实验研究、正式数据分析、数据整理。黄欣月：项目管理、资金支持相关工作。
伦理审批情况
所有动物实验均遵循美国国立卫生研究院的动物实验指南进行，实验方案已获得中国中日友好医院动物伦理委员会批准（批准号：ZRDWLL240077）。患者样本的使用则分别获得了中国中日友好医院伦理委员会（批准号：2022-KY-195-1）和阜外医院伦理委员会（批准号：2025–2928）的许可。
关于写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明
在撰写本文时，作者使用了ChatGPT 5.2工具来优化部分内容的语法、图表、句式结构及逻辑连贯性。在使用该工具后，作者对内容进行了必要的审核和修改，并对最终发表的文章内容承担全部责任。
资金支持
本研究得到了以下项目的资助：国家高水平医院临床研究专项基金（编号：2025-NHLHCRF-JBGS-A-WZ-14）、国家自然科学基金（编号：82570063、82400041、82400042）、呼吸健康与多病共存国家重点实验室及2060204专项基金（编号：2024-QZZZ-01）、黑龙江省重点研发计划（编号：2024ZX12C20）、中国医学科学院非营利性中央研究所基金（编号：2023-PT310-05）。
廖立伟|郑子文|徐卫东|郭俊伟|姚思敏|黄欣月|王梓琳|李昌|李佳烨|张琴|边一丁|王凯|苗金瑞|李瑞霞|王涵|周晓明|邓明明|侯刚
中国医学科学院呼吸医学研究所、呼吸健康与多病共存国家重点实验室、国家呼吸系统疾病临床研究中心、中国中日友好医院呼吸医学中心、北京，中国
