综述：鲍曼不动杆菌的外膜囊泡：从生物发生与致病机制到疫苗研发前景

《Microbiological Research》：Outer Membrane Vesicles of Acinetobacter baumannii: From Biogenesis and Pathogenesis to Vaccine Promise

　　

摘要

外膜囊泡是革兰氏阴性菌自然释放的纳米级结构，在宿主与病原体的相互作用中起着重要作用。在一种重要的多重耐药病原体——鲍曼不动杆菌中，外膜囊泡不仅有助于增强病原体的毒力、调节免疫反应以及提高抗生素抗性，同时还具有成为疫苗候选物的潜力。

在本综述中，我们总结了目前关于鲍曼不动杆菌外膜囊泡的生物生成机制、致病功能以及疫苗应用方面的研究进展。我们探讨了外膜囊泡生成的多种机制、调控其产生的因素，以及其在生物膜形成、抗性传播和宿主免疫反应中所扮演的多样角色。此外，我们还评估了基于天然外膜囊泡、经过脱毒处理的外膜囊泡以及工程化外膜囊泡的疫苗平台的最新进展，重点关注内毒素脱毒、抗原选择以及提高外膜囊泡产量和免疫原性的策略。

同时，我们将鲍曼不动杆菌外膜囊泡疫苗的现状与已成功实现临床应用的脑膜炎球菌外膜囊泡疫苗进行比较，指出了其在临床应用过程中仍面临的主要挑战。总体而言，本综述为基于外膜囊泡的干预措施的优势与局限性提供了最新的见解，并提出了开发安全、标准化且具有广泛保护作用的针对鲍曼不动杆菌的疫苗的未来方向。

引言

鲍曼不动杆菌是一种与严重医疗相关感染密切相关的重要多重耐药病原体（Dexter等人，2015年；Morris等人，2019年）。由于其日益严重的抗菌药物耐药性和带来的巨大临床负担，世界卫生组织已将鲍曼不动杆菌列为亟需关注的优先病原体（Sati等人，2025年）。尽管已经采取了各种感染控制措施和抗生素治疗手段（Chen等人，2011年；Valencia-Martín等人，2019年；Wong等人，2022年），但有效的预防策略仍然十分有限（Souza等人，2025年），这凸显出开发疫苗的必要性（Zhang和Nizet，2025年）。

目前已有多种针对鲍曼不动杆菌的疫苗策略被研究，包括亚单位疫苗、全细胞疫苗以及基于外膜囊泡的疫苗（Yang等人，2023年；Yt和Hs，2024年）。其中，外膜囊泡因其能够天然地将多种细菌抗原与免疫刺激分子一起包裹而备受关注（Micoli等人，2024年）。外膜囊泡是由革兰氏阴性菌在生长过程中产生的，其中含有蛋白质、脂质、脂多糖以及核酸，这使得它们既能作为抗原递送系统，又能发挥免疫刺激作用（Abolhasani等人，2025年；Jan，2017年）。外膜囊泡疫苗在脑膜炎疾病防治中的成功应用，以及其所展现出的对淋病的交叉保护作用，进一步证明了这一疫苗平台的转化潜力（T等人，2013年；Georgiadis等人，2025年）。

此外，越来越多的动物实验结果表明，针对鲍曼不动杆菌的外膜囊泡疫苗能够显著提高感染模型中的动物存活率，这进一步体现了其在预防鲍曼不动杆菌感染方面的潜在价值（Weng等人，2023年；Micoli等人，2024年）。

尽管人们对鲍曼不动杆菌外膜囊泡的研究兴趣日益浓厚，但关于其生物生成机制、负载物质的选择以及实际应用等方面的一些基本问题仍未得到解答。另外，外膜囊泡中的各种成分，如外膜蛋白、脂多糖、核酸以及小非编码RNA，它们在病原作用和免疫反应中的作用程度也需进一步明确。近年来，工程化外膜囊泡平台、内毒素脱毒策略以及抗原优化等方面的进展，为基于外膜囊泡的疫苗开发带来了更多可能，然而与安全性、抗原选择、生产标准化以及大规模生产相关的问题仍然制约着这些疫苗的临床应用。

因此，有必要对现有的研究证据进行深入评估，以明确基于外膜囊泡的策略在应对鲍曼不动杆菌感染时的优势与局限性。在本综述中，我们总结了目前在外膜囊泡的生物生成机制、调控机制、致病功能以及疫苗开发方面的研究进展。我们特别强调了外膜囊泡的组成与其生物学功能之间的关系，不同机制模型的对比分析，以及基于天然外膜囊泡、脱毒外膜囊泡和工程化外膜囊泡的疫苗平台在临床应用中所面临的挑战。同时，我们也指出了当前存在的知识空白以及未来需要开展的研究重点，这些都将有助于开发出安全、标准化且具有广泛保护作用的针对鲍曼不动杆菌的外膜囊泡疫苗。

章节摘录

外膜囊泡的生物生成机制及调控其产生的因素

几十年来，外膜囊泡一直是研究的热点。然而，至今尚未建立起一个统一且普遍适用的理论模型来完整解释外膜囊泡生成的机制。根据目前的实验观察和机制研究，已有三种主要假说被提出用于解释外膜囊泡的形成过程（见图1）。

外膜囊泡在鲍曼不动杆菌致病过程中的作用

传统上，外膜囊泡主要被视为鲍曼不动杆菌分泌毒力因子的载体，以及帮助其逃避宿主免疫防御的工具。但随着蛋白质组学、脂质组学以及多组学整合技术的快速发展，越来越多的研究表明，外膜囊泡在细菌致病过程中具有多种生物学功能，其作用远不止于传统的认知（Avila-Calderón等人，2021年）。这些发现不仅进一步深化了

鲍曼不动杆菌外膜囊泡疫苗的研发进展

外膜囊泡是一种已经成熟且经过临床验证的疫苗平台。它能够天然地呈现多种细菌抗原，同时还能充当内源性佐剂，从而引发强烈且持久的免疫反应。迄今为止，已有两种获批上市的疫苗将外膜囊泡作为关键成分，分别是B群脑膜炎奈瑟菌疫苗Bexsero（Deghmane和Taha，2022年；van den Broek等人，2019年）以及VA-MENGOC-BC疫苗（Ochoa-Azze，2018年）。这些成功的应用案例

鲍曼不动杆菌外膜囊泡疫苗研发面临的挑战与未来方向

尽管外膜囊泡在疫苗开发领域展现出巨大潜力，但在其得以临床应用之前，仍有若干关键挑战需要解决，其中安全性问题尤为突出（Rossi等人，2020年）。来自鲍曼不动杆菌的外膜囊泡天然含有脂多糖，这是一种具有强免疫刺激活性的成分，但也可能引发过度的炎症反应，从而导致外膜囊泡直接用作疫苗时的安全性问题。

结论

疫苗接种依然是预防由多重耐药鲍曼不动杆菌引发的感染的最具前景的策略之一。在目前正在研究的各类疫苗方案中，外膜囊泡因其能够同时实现多价抗原呈递和内在佐剂作用，且相比全细胞疫苗具有更好的安全性，而受到了广泛关注。除了作为天然的抗原载体之外，外膜囊泡还可以通过基因改造等手段进一步优化

资金支持：

本综述得到了中国国家自然科学基金的支持（项目编号：82572588）。

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CRediT作者贡献说明

宁年华：研究工作。马天欣：研究工作。朱建新：初稿撰写、研究工作。刘晓辉：初稿撰写、研究工作。王辉：审稿与编辑、资金筹集工作。李博安：审稿与编辑工作。李涛：研究工作。

Xiaohui Liu|Jianxin Zhu|Tianxinyu Ma|Nianzhi Ning|Tao Li|Boan Li|Hui Wang

中国山东省潍坊市261053，山东第二医科大学医学实验室